Randomizovaná kontrolovaná studie stimulace míchy pro refrakterní bolest: PAcStim RCT (PAcStim)

1. Pozadí a zdůvodnění 1.1 Klinická zátěž a omezení současné péče Neuropatická bolest (NP) je závažná forma chronické bolesti způsobená lézemi nebo onemocněními postihujícími somatosenzorický nervový systém. Charakterizuje ji pálivá, střelivá bolest a alodynie.) Celosvětová prevalence NP je asi 6-10 %. Prevalence neuropatické bolesti v Kanadě je 1,9 % až 3,4 %, což znamená, že přibližně 302 000 až 537 000 obyvatel Ontaria trpí NP. Tato vysoká prevalence je znepokojující, protože NP je spojena s výrazným snížením kvality života, vysokou mírou komorbidity se spánkovými problémy, depresí a úzkostí a vysokými ekonomickými náklady pro jednotlivce i společnost. Současné farmakologické léčby NP, včetně antikonvulziv, antidepresiv a opioidů, mají nízkou úspěšnost (25 %) a většina pacientů pociťuje nežádoucí účinky3, takže mnoho pacientů zůstává bez účinné léčby. Nefarmakologické a intervenční léčby poskytují další přístupy k léčbě NP, včetně stimulace míchy, stimulace periferních nervů, stimulace ganglionu dorzálního kořene, intratekálních systémů pro podávání léků, blokád sympatických nervů, radiofrekvenční ablace, epidurálních steroidních injekcí a chemické neurolyzy, ale mnoho pacientů zůstává refrakterních vůči dostupným terapiím NP.

1.2 Mechanismus účinku stimulace míchy (SCS) Stimulace míchy (SCS) moduluje signalizaci bolesti prostřednictvím elektrické stimulace vláken dorzálních sloupců, čímž interferuje s přenosem nociceptivních signálů do mozku. Neuromodulační přístupy, jako je SCS, jsou často účinné při léčbě chronických refrakterních NP syndromů, ale dlouhodobé přínosy jsou u některých pacientů omezené. Existují důkazy podporující přínosy SCS u diabetické NP a její nadřazenost nad opakovanými chirurgickými zákroky u pacientů s anamnézou syndromu neúspěšné předchozí operace zad (FBSS), a nákladové přínosy SCS rovněž podporují její použití.

1.3 Stimulace míchy založená na paresteziích vs. stimulace bez parestezií Moderní SCS využívá epidurální elektrody umístěné nad dorzálními sloupci, naprogramované buď do režimu založeného na paresteziích (PB-SCS) typicky pod 80 Hz, nebo do režimů bez parestezií (PF-SCS) (500-10 000 Hz vysoká frekvence.

Stimulace míchy založená na paresteziích (PB-SCS), se stimulačními frekvencemi nižšími než 80 Hz, byla rozsáhle používána k léčbě NP v končetinách s nebo bez axiální bolesti s průměrným snížením intenzity bolesti o 60 %.8 PB-SCS však trpí omezeními, včetně toho, že až 40 % pacientů uvádí snížení přínosu jeden rok po implantaci a 10 % až 15 % pociťuje bolestivé nebo nepříjemné parestezie.9 Nedávné zvýšení dostupnosti a použití režimů stimulace míchy bez parestezií (PF-SCS), které využívají vysoké stimulační frekvence (500-10 000 Hz), jsou potenciálně účinnějšími nástroji k léčbě NP. PF-SCS má oproti PB-SCS řadu výhod. PF-SCS stimuluje analgetické dráhy v nervovém systému bez stimulace vláken zodpovědných za parestezie (tj. bez brnění), což je pro pacienty snesitelnější. PF-SCS je pravděpodobně účinnější než PB-SCS, která pouze maskuje signály bolesti paresteziemi. V klíčové studii SENZA-RCT vykázala HF10 vyšší míru odpovědi ve srovnání s tradiční nízkofrekvenční SCS po 3 měsících (bolest zad: 84,5 % vs 43,8 %; bolest nohou: 83,1 % vs 55,5 %) a udržela si nadřazenost po 12–24 měsíců, přičemž u příjemců HF10 nebyly hlášeny žádné parestezie.

Analýzy kvality života z programu SENZA ukazují větší zlepšení (index deoxygenace (ODI), kvalita spánku, celkové fungování, klinikův dojem ze změny) u HF10 ve srovnání s konvenční SCS po 12 měsících. Konečně, protože PF-SCS je nepostřehnutelná, je méně náchylná k habituaci a může mít trvalejší účinky.

Hodnocení OHTA ukazuje, že PF-SCS i PB-SCS jsou účinné, s určitými náznaky, že PF-SCS může být účinnější. Zpráva OHTA dochází k závěru, že stimulace periferních nervů u chronické neuropatické bolesti pravděpodobně snižuje bolest o 2,5–4 body na stupnici 0–10, dosahuje úlevy od bolesti ≥50 % u 50–70 % pacientů, zlepšuje kvalitu života (EQ-5D, SF-36), přináší více než 80 % spokojenost pacientů, je obecně bezpečná s nízkou mírou závažných nežádoucích událostí a může být nákladově efektivní v Ontariu (ICER 30 000–50 000 USD/QALY), i když důkazy zůstávají omezené a jsou zapotřebí kvalitní zaslepené studie. (Všechny tyto údaje však mohou přeceňovat účinky, protože zaslepení nebylo možné.

Naše výzkumná skupina nedávno syntetizovala důkazy podporující PF-SCS u komplexního regionálního bolestivého syndromu, typu NP, a zjistila velmi slibné účinky, přičemž všech 13 studií identifikovalo snížení intenzity bolesti (v rozmezí od 30 % do 100 %). Třináct studií však zahrnovalo pouze 62 pacientů celkem a pouze jedna studie byla randomizovanou kontrolovanou studií. Podobně naše vlastní nepublikovaná observační data jsou velmi slibná. U 61 pacientů byl průměrný pokles bolesti po 6 měsících PF-SCS 2,5 bodu na číselné škále bolesti 0 až 10. Žádná z těchto studií však nebyla plně zaslepená, což vede k vysokému riziku zkreslení a možnosti, že slibné účinky jsou způsobeny placebovými účinky spíše než skutečnými léčebnými účinky..Pacienti s chronickou bolestí často vyjadřují preference pro nefarmakologické možnosti a stimulaci bez parestezií z důvodu pohodlí, nezávislosti na poloze/spánku a použitelnosti zařízení. Procesy HTA a vstupy založené na zkušenostech pacientů v Ontariu potvrdily pozitivní pacienty hlášené přínosy a preference pro neuromodulaci (včetně PNS), což dále podporuje randomizované hodnocení PF-SCS za podmínek zaslepení.

Důležitou vlastností PF-SCS je možnost umožnit plně zaslepenou RCT, což nebylo možné v RCT testujících PB-SCS. To je důležité z výzkumného hlediska pro snížení zkreslení při hodnocení výsledků,9 protože výzkum bolesti je náchylný k nadhodnocování léčebných účinků bez správného zaslepení. Ve skutečnosti byla publikována pouze jedna zaslepená RCT testující účinek SCS na NP. V této 50pacíentské křížové RCT pacienti dostávali dvě 3měsíční období PF-SCS a dvě 3měsíční období placeba v náhodném pořadí, ale sestra, která nastavovala stimulátor a sbírala data, nebyla zaslepená. Studie nezjistila žádný rozdíl ve snížení invalidity spojené s bolestí při PF-SCS, ale bolest nebyla hodnocena jako primární výsledek. Autoři interpretovali tento závěr stejného poklesu indexu invalidity během období placeba a PF-SCS jako důkaz pro placebo efekt, což naznačuje, že předchozí otevřené studie ukazující účinek PF-SCS na bolest nemusely odrážet skutečné léčebné účinky. Naše skupina a další však vyjádřily obavy ohledně metodologie této studie a studie se v důležitých ohledech nedržela doporučení pro design studií SCS. Hlavní obavy jsou, že mezi léčebnými obdobími nebyla žádná vymývací perioda, což by mohlo vést ke kontaminaci mezi léčbami a zkreslit výsledky směrem k nulovému efektu, a že účinek léčby byl vypočítán vůči jedinému základnímu měření provedenému na začátku studie spíše než vůči základnímu měření provedenému na začátku každého léčebného období. Jakýkoli příznivý účinek předchozích léčebných období by se tak mohl odrážet v následných změnových skórech, což by potenciálně mohlo způsobit, že následná období léčby placebem vypadají jako prospěšná, což opět zkresluje výsledek studie směrem k nulovému efektu. Abychom přímo řešili nedostatky předchozí studie, provedeme v této studii Placebo versus Aktivní stimulaci míchy (PAcStim) RCT pro refrakterní NP, zaslepenou, multicentrickou, křížovou RCT u 90 pacientů, kteří podstoupí implantaci SCS. Pacienti budou náhodně rozděleni tak, aby dostali 6 týdnů aktivní stimulace (PF-SCS) následované 2týdenní vymývací periodou a 6 týdnů stimulace placebem (tj. nízké amplitudy), nebo naopak.