Gerincvelő-stimuláció makacs fájdalomra randomizált kontrollált vizsgálat: a PAcStim RCT (PAcStim)

1. Háttér és indoklás 1.1 A neuropathás fájdalom klinikai terhelése és a jelenlegi ellátás korlátai A neuropathás fájdalom (NF) a szomatoszenzoros idegrendszert érintő sérülések vagy betegségek által okozott krónikus fájdalom súlyos formája. Jellemzője az égető, lövő fájdalom és az allodynia.) Az NF globális prevalenciája a népesség körülbelül 6-10%-át érinti. Kanadában a neuropathás fájdalom prevalenciája 1,9% és 3,4% között van, ami azt jelenti, hogy körülbelül 302 000 és 537 000 ontariói szenved NF-től. Ez a magas prevalencia aggasztó, mert az NF jelentős életminőség-csökkenéssel, magas komorbiditási aránnyal (alvászavarok, depresszió, szorongás) és magas egyéni és társadalmi gazdasági költségekkel jár. Az NF jelenlegi gyógyszeres kezelései, beleértve az antikonvulzánsokat, antidepresszánsokat és opioidokat, alacsony sikeraránnyal (25%) rendelkeznek, és a legtöbb beteg mellékhatásokat tapasztal3, így sok beteg marad hatékony kezelés nélkül. A nem gyógyszeres és intervenciós kezelések további megközelítéseket kínálnak az NF kezelésére, beleértve a gerincvelő-stimulációt, perifériás idegstimulációt, dorsalis gyökér ganglion stimulációt, intrathekális gyógyszeradagoló rendszereket, szimpatikus idegblokkokat, rádiófrekvenciás ablációt, epidurális szteroid injekciókat és kémiai neurolysist, de sok beteg rezisztens marad a rendelkezésre álló NF-terápiákra.

1.2 A gerincvelő-stimuláció (SCS) hatásmechanizmusa A gerincvelő-stimuláció (SCS) a fájdalomjelzés modulálásával működik, elektromos stimulációval hat a dorsalis oszlop rostjaira, megzavarva a nociceptív jelek agyba történő továbbítását. Az SCS-hez hasonló neuromodulációs megközelítések gyakran hatékonyak krónikus, rezisztens NF-szindrómák kezelésére, de egyes betegeknél a hosszú távú hasznok korlátozottak. Bizonyítékok támasztják alá az SCS előnyeit diabéteszes NF-ben, valamint annak fölényét az ismételt műtéttel szemben a korábbi sikertelen hátműtét szindrómával (FBSS) rendelkező betegeknél, és az SCS költség-haszon aránya is támogatja alkalmazását.

1.3 Paresthesia-alapú vs. paresthesia-mentes gerincvelő-stimuláció A modern SCS epidurális vezetékeket használ, amelyek a dorsalis oszlopok felett helyezkednek el, és paresthesia-alapú (PB-SCS, jellemzően 80 Hz alatti) vagy paresthesia-mentes (PF-SCS) módokra (500-10 000 Hz magas frekvencia) programozhatók.

A paresthesia-alapú SCS (PB-SCS), 80 Hz alatti stimulációs frekvenciákkal, széles körben alkalmazták a végtagi NF kezelésére, axiális fájdalommal együtt vagy anélkül, átlagosan 60%-os fájdalomintenzitás-csökkenést elérve.8 A PB-SCS azonban korlátozásokkal küzd, beleértve, hogy akár 40% a betegek jelentette haszon csökkenést egy évvel az implantátum után, és 10-15% fájdalmas vagy kellemetlen paresthesiákat tapasztal.9 A paresthesia-mentes SCS (PF-SCS) módok (500-10 000 Hz magas stimulációs frekvenciákat használva) közelmúltbeli elérhetőségének és használatának növekedése potenciálisan hatékonyabb eszközöket kínál az NF kezelésére. A PF-SCS számos előnnyel rendelkezik a PB-SCS-hez képest. A PF-SCS a fájdalomcsillapító útvonalakat stimulálja az idegrendszeren belül anélkül, hogy a paresthesiákért felelős rostokat stimulálná (azaz csiklandás nélkül), így jobban tolerálható a betegek számára. A PF-SCS valószínűleg hatékonyabb, mint a PB-SCS, amely egyszerűen elfedő paresthesiával maszkírozza a fájdalomjeleket. A meghatározó SENZA-RCT vizsgálatban a HF10 felsőbb válaszadói arányt mutatott a hagyományos alacsony frekvenciájú SCS-hez képest 3 hónapnál (hátfájdalom: 84,5% vs 43,8%; lábfájdalom: 83,1% vs 55,5%), és fennállt fölénye 12-24 hónapon keresztül, HF10-ben részesülőknél paresthesiák nem jelentettek.

A SENZA program életminőség-elemzései nagyobb javulásokat mutatnak (Oxygen Desaturation Index (ODI), alvásminőség, globális funkcionálás, klinikus változás benyomása) a HF10-nél a hagyományos SCS-hez képest 12 hónapnál. Végül, mivel a PF-SCS észrevehetetlen, kevésbé hajlamos habituációra, és tartósabb hatásai lehetnek.

Az OHTA értékelés azt mutatja, hogy mind a PF-SCS, mind a PB-SCS hatékony, némi jelzéssel, hogy a PF-SCS hatékonyabb lehet. Az OHTA jelentés arra a következtetésre jut, hogy a perifériás idegstimuláció krónikus neuropathás fájdalom esetén valószínűleg 2,5-4 ponttal csökkenti a fájdalmat egy 0-10-es skálán, ≥50% fájdalomcsillapítást ér el 50-70%-ban a betegeknél, javítja az életminőséget (EQ-5D, SF-36), >80%-os betegelégedettséget eredményez, általában biztonságos alacsony súlyos mellékhatási aránnyal, és költséghatékony lehet Ontarióban (ICER $30 000-$50 000/QALY), bár a bizonyítékok korlátozottak és kiváló minőségű vak vizsgálatok szükségesek. (Ezek azonban mind túlbecsülhetik a hatásokat, mert a vakítás nem volt lehetséges.

Kutatócsoportunk nemrégiben összefoglalta a PF-SCS-t támogató bizonyítékokat komplex regionális fájdalom szindrómában, egy NF-típusban, és nagyon ígéretes hatásokat talált, a 13 vizsgálat mindegyike fájdalomintenzitás-csökkenést azonosított (30% és 100% között). A 13 vizsgálat azonban csak 62 beteget foglalt összesen, és csak egy vizsgálat volt randomizált kontrollált vizsgálat. Hasonlóképpen, saját, nem publikált megfigyelési adataink is nagyon ígéretesek. 61 beteg között a fájdalom átlagos csökkenése 6 hónap PF-SCS után 2,5 pont volt egy 0-tól 10-ig terjedő numerikus értékelési skálán a fájdalomra. Ezek a vizsgálatok azonban egyike sem volt teljesen vak, magas bias kockázattal és annak lehetőségével, hogy az ígéretes hatások placebohatások, nem valódi kezelési hatások..A krónikus fájdalommal küzdő betegek gyakran fejezik ki preferenciáikat nem gyógyszeres opciók és paresthesia-mentes stimuláció iránt a kényelem, alvás/pozíció függetlenség és készülék használhatóság miatt. Az Ontarió-i HTA folyamatok és betegtapasztalat bemenetek visszhangozták a pozitív beteg által jelentett előnyöket és preferenciákat a neuromoduláció (beleértve PNS) iránt, tovább támogatva a PF-SCS randomizált értékelését vakítás mellett.

A PF-SCS egy fontos jellemzője a teljesen vak RCT lehetősége, ami nem volt lehetséges a PB-SCS-t tesztelő RCT-kben. Ez fontos kutatási szempontból az eredmények értékelésében a bias csökkentése érdekében,9 mivel a fájdalomkutatás hajlamos a kezelési hatások túlbecsülésére megfelelő vakítás nélkül. Valóban, csak egy vak RCT publikált, amely az SCS hatását vizsgálta NF-re. Ebben az 50 beteges crossover RCT-ben a betegek két 3 hónapos PF-SCS és két 3 hónapos placebo időszakot kaptak véletlenszerű sorrendben, de a stimulátor beállításokat végző és adatokat gyűjtő ápolónő nem volt vak. A vizsgálat nem talált különbséget a fájdalommal összefüggő rokkantság csökkenésében PF-SCS mellett, de a fájdalom nem volt elsődleges kimenetként értékelve. A szerzők ezt az egyenlő rokkantsági index csökkenést a placebo és PF-SCS időszakokban placebohatás bizonyítékaként értelmezték, utalva arra, hogy korábbi nyílt címkéjű vizsgálatok, amelyek PF-SCS hatását mutatták fájdalomra, nem tükrözhettek valódi kezelési hatásokat. Kutatócsoportunk és mások azonban aggályokat fogalmaztak meg a vizsgálat módszertana és a vizsgálat nem tartotta be az SCS vizsgálati tervezés ajánlásait fontos szempontokban. Elsődleges aggály, hogy nem volt kimosási időszak a kezelési időszakok között, ami szennyeződést okozhat a kezelések között és nullafelé torzíthatja az eredményeket, valamint a kezelések hatását egyetlen, a vizsgálat elején vett alapvonal mérés alapján számolták, nem pedig minden kezelési időszak elején vett alapvonal alapján. Így bármely előző kezelési időszak hasznos hatása megjelenhet a későbbi változási pontszámokban, potenciálisan hasznosnak tűnővé téve a későbbi placebo kezelési időszakokat, ismét nullafelé torzítva a vizsgálati eredményt. A korábbi vizsgálat hiányosságának közvetlen kezelésére ebben a vizsgálatban Placebo vs. Aktív Gerincvelő-Stimuláció (PAcStim) RCT-t fogunk végezni rezisztens NF-re, egy vak, több központú, crossover RCT-t 90 beteggel, akik SCS implantációt kapnak. A betegek véletlenszerűen lesznek beosztva, hogy 6 hét aktív stimulációt (PF-SCS) kapjanak, majd 2 hetes kimosási időszakot és 6 hetes placebo (azaz alacsony amplitúdójú) stimulációt, vagy fordítva.