Randomiseret kontrolleret forsøg med rygmarvsstimulering til refraktær smerte: PAcStim RCT (PAcStim)

1. Baggrund og Rationale 1.1 Klinisk byrde og begrænsning af nuværende behandling Neuropatisk smerte (NP) er en alvorlig form for kronisk smerte forårsaget af læsioner eller sygdomme, der påvirker det somatosensoriske nervesystem. Det er kendetegnet ved brændende, skydende smerter og allodyni.) Den globale populationsprævalens af NP er omkring 6-10 %. Den canadiske prævalens af neuropatisk smerte er 1,9 % til 3,4 %, hvilket betyder, at cirka 302.000 til 537.000 indbyggere i Ontario lider af NP. Denne høje prævalens er bekymrende, fordi NP er forbundet med betydelige reduktioner i livskvalitet, høje rater af komorbiditet med søvnproblemer, depression og angst samt høje økonomiske omkostninger for individet og samfundet. Nuværende farmakologiske behandlinger for NP, herunder antikonvulsiva, antidepressiva og opioider, har en lav succesrate (25 %), og de fleste patienter oplever bivirkninger3, hvilket efterlader mange patienter uden effektiv behandling. Ikke-farmakologiske og interventionelle behandlinger giver yderligere tilgange til håndtering af NP, herunder rygmarvsstimulering, perifer nervestimulering, dorsal rodganglion-stimulering, intratekal medicinafleveringssystemer, sympatiske nerveblokader, radiofrekvensablation, epidurale steroidinjektioner og kemisk neurolyse, men mange patienter forbliver refraktære over for tilgængelige NP-terapier.

1.2 Virkningsmekanisme for rygmarvsstimulering (SCS) Rygmarvsstimulering (SCS) modulerer smerte signalering via elektrisk stimulering af dorsale kolonnefibre, hvilket forstyrrer transmissionen af nociceptive signaler til hjernen. Neuromodulationstilgange som SCS er ofte effektive til behandling af kroniske refraktære NP-syndromer, men langsigtede fordele er begrænsede hos nogle patienter. Der er beviser, der støtter fordelene ved SCS ved diabetisk NP og dens overlegenhed over gentagen kirurgi for patienter med tidligere mislykket rygkirurgi-syndrom (FBSS), og omkostningsfordelene ved SCS understøtter også dens anvendelse.

1.3 Paræstesi-baseret vs. paræstesi-fri rygmarvsstimulering Moderne SCS bruger epidurale ledninger placeret over de dorsale kolonner, programmeret til enten paræstesi-baseret (PB-SCS) typisk under 80 Hz, eller paræstesi-fri (PF-SCS) tilstande (500-10.000 Hz højfrekvens.

Paræstesi-baseret SCS (PB-SCS), med stimulerende frekvenser lavere end 80 Hz, er blevet brugt i vid udstrækning til behandling af NP i lemmerne med eller uden aksial smerte med et gennemsnitligt fald i smerteintensiteten på 60 %.8 Dog lider PB-SCS under begrænsninger, herunder op til 40 % af patienterne rapporterer svækkelse af fordelene et år efter implantation og 10 % til 15 % oplever smertefulde eller ubehagelige paræstesier.9 Den nylige stigning i tilgængelighed og brug af paræstesi-fri SCS (PF-SCS) tilstande, der bruger høje stimulerende frekvenser (500-10.000 Hz), er potentielt mere effektive værktøjer til behandling af NP. PF-SCS har en række fordele frem for PB-SCS. PF-SCS stimulerer analgesiske baner inden for nervesystemet uden at stimulere fibre ansvarlige for paræstesier (dvs. uden prikken), hvilket gør det mere tåleligt for patienter. PF-SCS er sandsynligvis mere effektiv end PB-SCS, som simpelthen maskerer smerte signaler med paræstesi. I den afgørende SENZA-RCT viste HF10 overlegne responsrater sammenlignet med traditionel lavfrekvens SCS efter 3 måneder (rygsmerter: 84,5 % vs 43,8 %; bensmerter: 83,1 % vs 55,5 %) og opretholdt overlegenhed gennem 12-24 måneder, uden paræstesier rapporteret hos HF10-modtagere.

Livskvalitetsanalyser fra SENZA-programmet viser større forbedringer (Oxygen Desaturation Index (ODI), søvnkvalitet, global funktion, klinikers indtryk af ændring) med HF10 end med konventionel SCS efter 12 måneder. Endelig, fordi PF-SCS er ufornemmelig, er den mindre modtagelig for habituering og kan have mere holdbare effekter.

OHTA-vurdering viser, at både PF-SCS og PB-SCS er effektive, med nogle indikationer på, at PF-SCS kan være mere effektiv. OHTA-rapporten konkluderer, at perifer nervestimulering for kronisk neuropatisk smerte sandsynligvis reducerer smerte med 2,5-4 point på en 0-10 skala, opnår ≥50 % smertelettelse hos 50-70 % af patienterne, forbedrer livskvalitet (EQ-5D, SF-36), giver over 80 % patients tilfredshed, er generelt sikker med lave rater for alvorlige bivirkninger og kan være omkostningseffektiv i Ontario (ICER $30.000-$50.000/QALY), selvom beviserne forbliver begrænsede og højkvalitets blindede forsøg er nødvendige. (Disse kan dog alle overvurdere effekterne, fordi blinding ikke var mulig.

Vores forskningsgruppe har for nylig syntetiseret beviser, der støtter PF-SCS i komplekst regionalt smerte syndrom, en type NP, og fandt meget lovende effekter, hvor alle 13 studier identificerede en reduktion i smerteintensiteten (fra 30 % til 100 %). Dog inkluderede de 13 studier kun 62 patienter i alt, og kun ét studie var et randomiseret kontrolleret forsøg. På samme måde er vores egne upublicerede, observationsdata meget lovende. Blandt 61 patienter var det gennemsnitlige fald i smerte efter 6 måneder med PF-SCS 2,5 point på en 0 til 10 numerisk vurderingsskala for smerte. Dog var ingen af disse studier fuldt ud blindede, hvilket fører til høj risiko for bias og potentialet for, at de lovende effekter skyldes placeboeffekter snarere end ægte behandlingseffekter..Patienter med kronisk smerte udtrykker ofte præferencer for ikke-medikamentøse muligheder og paræstesi-fri stimulering på grund af komfort, søvn/positions uafhængighed og anvendelighed af enheden. HTA-processer og patientoplevelsesinput i Ontario gentog positive patientrapporterede fordele og præferencer for neuromodulation (herunder PNS), hvilket yderligere understøtter randomiseret evaluering af PF-SCS under blinding.

En vigtig egenskab ved PF-SCS er potentialet til at tillade et fuldt ud blindet RCT, hvilket ikke var muligt i RCT'er, der testede PB-SCS. Dette er vigtigt fra et forskningsperspektiv for at reducere bias i evaluering af resultater,9 da smerteforskning er tilbøjelig til overvurdering af behandlingseffekter uden korrekt blinding. Faktisk er kun ét blindet RCT, der tester effekten af SCS på NP, blevet publiceret. I dette 50-patienters crossover RCT modtog patienter to 3-måneders perioder med PF-SCS og to 3-måneders perioder med placebo i tilfældig rækkefølge, men forsøgssygeplejersken, der indstillede stimulatorindstillingerne og indsamlede data, var ikke blindet. Studiet fandt ingen forskel i reduktionen af smerteassocieret handicap med PF-SCS, men smerte blev ikke evalueret som det primære udfald. Forfatterne fortolkede dette resultat af lige stor reduktion i handicapindeks over placebo- og PF-SCS-perioder som bevis for placeboeffekten, hvilket antyder, at tidligere åbne studier, der viste en effekt af PF-SCS på smerte, muligvis ikke har afspejlet ægte behandlingseffekter. Dog har vores gruppe og andre rejst bekymringer om metodologien i dette studie, og studiet overholdt ikke anbefalinger for SCS-studiedesign på vigtige måder. Den primære bekymring er, at der ikke var udvaskning mellem behandlingsperioder, hvilket kunne føre til kontaminering mellem behandlinger og bias resultater mod nul, og effekten af behandlingerne blev beregnet mod en enkelt baseline måling taget ved starten af studiet snarere end en baseline taget ved starten af hver behandlingsperiode. Således kunne enhver gavnlig effekt af tidligere behandlingsperioder afspejles i efterfølgende ændringsscore, hvilket potentielt kunne få efterfølgende placebo-behandlingsperioder til at virke gavnlige, hvilke igen bias studieresultatet mod nul. For direkte at adressere den tidligere trials mangler, vil vi i denne trial gennemføre et Placebo versus Aktiv Rygmarvsstimulering (PAcStim) RCT for refraktær NP, et blindet, multicentret, crossover RCT i 90 patienter, der vil modtage SCS-implantation. Patienter vil blive tilfældigt tildelt til at modtage 6 uger med aktiv stimulering (PF-SCS) efterfulgt af 2 ugers udvaskning og 6 uger med placebo (dvs. lav amplitude) stimulering, eller omvendt.