Randomiserad kontrollerad studie av ryggmärgsstimulering för refraktär smärta: PAcStim RCT (PAcStim)

1. Bakgrund och motivering 1.1 Klinisk börda och begränsningar av nuvarande vård Neuropatisk smärta (NP) är en svår form av kronisk smärta orsakad av skador eller sjukdomar som påverkar det somatosensoriska nervsystemet. Den kännetecknas av brännande, skjutande smärta och allodyni.) Den globala prevalensen av NP är cirka 6-10 %. Den kanadensiska prevalensen av neuropatisk smärta är 1,9 % till 3,4 %, vilket innebär att ungefär 302 000 till 537 000 invånare i Ontario lider av NP. Denna höga prevalens är oroande eftersom NP är förknippad med betydande minskningar av livskvaliteten, höga förekomster av komorbiditet med sömnproblem, depression och ångest, samt höga ekonomiska kostnader för individen och samhället. Nuvarande farmakologiska behandlingar för NP, inklusive antikonvulsiva, antidepressiva och opioider, har en låg framgångsprocent (25 %) och de flesta patienter upplever biverkningar3, vilket lämnar många patienter utan effektiv behandling. Icke-farmakologiska och interventionella behandlingar erbjuder ytterligare tillvägagångssätt för att hantera NP, inklusive ryggmärgsstimulering, perifer nervstimulering, stimulering av dorsala rotganglion, intratekala läkemedelsadministrationssystem, sympatiska nervblockader, radiofrekvensablation, epidurala steroidinjektioner och kemisk neyrolyse, men många patienter förblir refraktära mot tillgängliga NP-terapier.

1.2 Verkningsmekanism för ryggmärgsstimulering (SCS) Ryggmärgsstimulering (SCS) modulerar smärtsignalering via elektrisk stimulering av dorsala kolumnfibrer, vilket stör överföringen av nociceptiva signaler till hjärnan. Neuromodulationsmetoder som SCS är ofta effektiva för att behandla kroniska refraktära NP-syndrom, men långsiktiga fördelar är begränsade hos vissa patienter. Det finns bevis som stöder fördelarna med SCS vid diabetisk NP och dess överlägsenhet jämfört med upprepad kirurgi för patienter med tidigare misslyckad ryggkirurgi-syndrom (FBSS), och kostnadsfördelarna med SCS stöder också dess användning.

1.3 Parestesi-baserad kontra parestesi-fri ryggmärgsstimulering Modern SCS använder epidurala ledningar placerade över dorsala kolumner, programmerade för antingen parestesi-baserade (PB-SCS) vanligtvis under 80 Hz, eller parestesi-fria (PF-SCS) lägen (500-10 000 Hz hög frekvens.

Parestesi-baserad SCS (PB-SCS), med stimuleringsfrekvenser lägre än 80 Hz, har använts i stor utsträckning för att behandla NP i extremiteterna med eller utan axiell smärta med en genomsnittlig minskning av smärtintensiteten på 60 %.8 Men PB-SCS lider av begränsningar inklusive att upp till 40 % av patienterna rapporterar minskning av fördelen ett år efter implantation och 10 % till 15 % upplever smärtsamma eller obehagliga parestesier.9 Den senaste ökningen av tillgänglighet och användning av parestesi-fria SCS (PF-SCS) lägen som använder höga stimuleringsfrekvenser (500-10 000 Hz) är potentiellt mer effektiva verktyg för att behandla NP. PF-SCS har ett antal fördelar jämfört med PB-SCS. PF-SCS stimulerar analgetiska vägar inom nervsystemet utan att stimulera fibrer ansvariga för parestesier (d.v.s. utan stickningar), vilket gör det mer tolererbart för patienter. PF-SCS är troligen mer effektivt än PB-SCS, som helt enkelt maskerar smärtsignaler med parestesi. I den avgörande SENZA-RCT visade HF10 överlägsna responsprocent jämfört med traditionell lågfrekvens SCS vid 3 månader (ryggsmärta: 84,5 % mot 43,8 %; bensmärta: 83,1 % mot 55,5 %) och upprätthöll överlägsenhet genom 12-24 månader, utan parestesier rapporterade hos HF10-mottagare.

Livskvalitetsanalyser från SENZA-programmet visar större förbättringar (Oxygen Desaturation Index (ODI), sömnkvalitet, global funktion, klinikers intryck av förändring) med HF10 än med konventionell SCS vid 12 månader. Slutligen, eftersom PF-SCS är ouppmärksammad, är den mindre benägen för habituering och kan ha mer varaktiga effekter.

OHTA-bedömningen visar att både PF-SCS och PB-SCS är effektiva, med vissa indikationer att PF-SCS kan vara mer effektivt. OHTA-rapporten drar slutsatsen att perifer nervstimulering för kronisk neuropatisk smärta troligen minskar smärtan med 2,5-4 poäng på en 0-10 skala, uppnår ≥50 % smärtlindring hos 50-70 % av patienterna, förbättrar livskvaliteten (EQ-5D, SF-36), ger över 80 % patienttillfredsställelse, är generellt säker med låga allvarliga biverkningsfrekvenser och kan vara kostnadseffektiv i Ontario (ICER $30 000-$50 000/QALY), även om bevisen fortfarande är begränsade och högkvalitativa blindade studier behövs. (Dessa kan dock alla överskatta effekterna eftersom blindning inte var möjlig.

Vår forskargrupp har nyligen syntetiserat bevis som stöder PF-SCS vid komplext regionalt smärtsyndrom, en typ av NP, och funnit mycket lovande effekter, där alla 13 studier identifierade en minskning av smärtintensiteten (varierande från 30 % till 100 %). Men de 13 studierna inkluderade endast totalt 62 patienter, och endast en studie var en randomiserad kontrollerad studie. På samma sätt är våra egna opublicerade, observationsdata mycket lovande. Bland 61 patienter var den genomsnittliga minskningen av smärta efter 6 månader av PF-SCS 2,5 poäng på en 0 till 10 numerisk skala för smärta. Men ingen av dessa studier var helt blindade, vilket leder till hög risk för bias och risken att de lovande effekterna beror på placeboeffekter snarare än sanna behandlingseffekter..Patienter med kronisk smärta uttrycker ofta preferenser för icke-läkemedelsalternativ och parestesi-fri stimulering på grund av komfort, oberoende av sömn/position och användbarhet av enheten. HTA-processer och patientupplevelseinmatningar i Ontario återgav positiva patientrapporterade fördelar och preferenser för neuromodulation (inklusive PNS), vilket ytterligare stödjer randomiserad utvärdering av PF-SCS under blindning.

En viktig egenskap hos PF-SCS är potentialen att tillåta en helt blindad RCT, vilket inte var möjligt i RCT:er som testade PB-SCS. Detta är viktigt ur ett forskningsperspektiv för att minska bias i utvärderingen av utfall,9 eftersom smärtforskning är benägen att överskatta behandlingseffekter utan korrekt blindning. Faktum är att endast en blindad RCT som testar effekten av SCS på NP har publicerats. I denna 50-patienters korsnings-RCT fick patienter två 3-månadersperioder av PF-SCS och två 3-månadersperioder av placebo i slumpmässig ordning, men studiesköterskan som ställde in stimulatorinställningar och samlade data var inte blindad. Studien fann ingen skillnad i minskningen av smärtrelaterad funktionsnedsättning med PF-SCS, men smärta utvärderades inte som primärt utfall. Författarna tolkade detta fynd av lika minskning av funktionsnedsättningsindex över placebo- och PF-SCS-perioder som bevis för placeboeffekten, vilket antyder att tidigare öppna studier som visade en effekt av PF-SCS på smärta kanske inte återspeglade sanna behandlingseffekter. Men vår grupp och andra har väckt oro över metodiken i denna studie och studien följde inte rekommendationer för SCS-studiedesign på viktiga sätt. Den primära oron är att det inte fanns någon uttvättning mellan behandlingsperioder, vilket kunde leda till kontamination mellan behandlingar och bias resultat mot noll, och effekten av behandlingarna beräknades mot en enda baslinjemätning vid studiens start snarare än en baslinje vid starten av varje behandlingsperiod. Således kunde eventuell gynnsam effekt av tidigare behandlingsperioder återspeglas i efterföljande förändringspoäng, vilket potentiellt kan få efterföljande placebobehandlingsperioder att verka gynnsamma, vilket återigen biasar studieresultatet mot noll. För att direkt adressera bristerna i den tidigare studien kommer vi i denna studie att genomföra en Placebo kontra Aktiv Ryggmärgsstimulering (PAcStim) RCT för refraktär NP, en blindad, multicentrisk, korsnings-RCT med 90 patienter som kommer att få SCS-implantation. Patienter kommer att randomiseras för att få 6 veckor av aktiv stimulering (PF-SCS) följt av 2 veckors uttvättning och 6 veckor av placebo (d.v.s. låg amplitud) stimulering, eller vice versa.