Randomizowane badanie kontrolowane dotyczące stymulacji rdzenia kręgowego w leczeniu bólu opornego: badanie PAcStim RCT (PAcStim)

1. Tło i uzasadnienie 1.1 Obciążenie kliniczne i ograniczenia obecnej opieki Ból neuropatyczny (NP) jest ciężką postacią przewlekłego bólu spowodowaną uszkodzeniami lub chorobami wpływającymi na somatosensoryczny układ nerwowy. Charakteryzuje się pieczeniem, ostrym bólem i allodynią.) Globalna częstość występowania NP wynosi około 6-10%. Kanadyjska częstość występowania bólu neuropatycznego wynosi 1,9% do 3,4%, co oznacza, że około 302 000 do 537 000 mieszkańców Ontario cierpi na NP. To wysokie rozpowszechnienie jest niepokojące, ponieważ NP wiąże się ze znacznym obniżeniem jakości życia, wysokimi wskaźnikami współchorobowości z problemami ze snem, depresją i lękiem oraz wysokimi kosztami ekonomicznymi dla jednostki i społeczeństwa. Obecne farmakologiczne metody leczenia NP, w tym leki przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne i opioidowe, mają niski wskaźnik powodzenia (25%), a większość pacjentów doświadcza działań niepożądanych3, pozostawiając wielu pacjentów bez skutecznego leczenia. Niefarmakologiczne i interwencyjne metody leczenia zapewniają dodatkowe podejścia do zarządzania NP, w tym stymulację rdzenia kręgowego, stymulację nerwów obwodowych, stymulację zwojów grzbietowych, systemy dostarczania leków dooponowych, bloki nerwów współczulnych, ablację prądem o częstotliwości radiowej, iniekcje steroidów nadtwardówkowych i chemiczną neurolyzę, ale wielu pacjentów pozostaje opornych na dostępne terapie NP.

1.2 Mechanizm działania stymulacji rdzenia kręgowego (SCS) Stymulacja rdzenia kręgowego (SCS) moduluje sygnalizację bólu poprzez elektryczną stymulację włókien kolumn grzbietowych, zakłócając przekazywanie sygnałów nocyceptywnych do mózgu. Podejścia neuromodulacyjne, takie jak SCS, są często skuteczne w leczeniu przewlekłych opornych zespołów NP, ale długoterminowe korzyści są ograniczone u niektórych pacjentów. Istnieją dowody na poparcie korzyści SCS w NP cukrzycowym i jej wyższości nad powtarzaną operacją u pacjentów z historią zespołu nieudanej poprzedniej operacji pleców (FBSS), a korzyści kosztowe SCS również wspierają jej stosowanie.

1.3 Stymulacja rdzenia kręgowego oparta na parestezjach vs wolna od parestezji Współczesna SCS wykorzystuje nadtwardówkowe elektrody umieszczone nad kolumnami grzbietowymi, zaprogramowane w trybie opartym na parestezjach (PB-SCS), zwykle poniżej 80 Hz, lub w trybach wolnych od parestezji (PF-SCS) (500-10 000 Hz wysokiej częstotliwości.

Stymulacja rdzenia kręgowego oparta na parestezjach (PB-SCS), z częstotliwościami stymulacyjnymi niższymi niż 80 Hz, była szeroko stosowana w leczeniu NP w kończynach z bólem osiowym lub bez, ze średnim zmniejszeniem intensywności bólu o 60%.8 Jednak PB-SCS ma ograniczenia, w tym do 40% pacjentów zgłaszających osłabienie korzyści po roku od implantacji oraz 10% do 15% doświadczających bolesnych lub nieprzyjemnych parestezji.9 Ostatni wzrost dostępności i stosowania trybów stymulacji rdzenia kręgowego wolnych od parestezji (PF-SCS), które wykorzystują wysokie częstotliwości stymulacyjne (500-10 000 Hz), stanowią potencjalnie bardziej skuteczne narzędzia do leczenia NP. PF-SCS ma szereg zalet w porównaniu z PB-SCS. PF-SCS stymuluje szlaki przeciwbólowe w układzie nerwowym bez stymulowania włókien odpowiedzialnych za parestezje (tj. bez mrowienia), co czyni ją bardziej tolerowaną przez pacjentów. PF-SCS jest prawdopodobnie bardziej skuteczna niż PB-SCS, która po prostu maskuje sygnały bólu parestezjami. W kluczowym badaniu SENZA-RCT, HF10 wykazało wyższe wskaźniki odpowiedzi w porównaniu z tradycyjną stymulacją rdzenia kręgowego o niskiej częstotliwości po 3 miesiącach (ból pleców: 84,5% vs 43,8%; ból nogi: 83,1% vs 55,5%) i utrzymało wyższość przez 12-24 miesiące, bez zgłaszanych parestezji u odbiorców HF10.

Analizy jakości życia z programu SENZA pokazują większe poprawy (wskaźnik desaturacji tlenu (ODI), jakość snu, funkcjonowanie globalne, kliniczne wrażenie zmiany) z HF10 niż z konwencjonalnym SCS po 12 miesiącach. Wreszcie, ponieważ PF-SCS jest niewyczuwalna, jest mniej podatna na habituację i może mieć trwalsze efekty.

Ocena OHTA pokazuje, że zarówno PF-SCS, jak i PB-SCS są skuteczne, z pewnymi wskazaniami, że PF-SCS może być bardziej skuteczna. Raport OHTA stwierdza, że stymulacja nerwów obwodowych w przewlekłym bólu neuropatycznym prawdopodobnie zmniejsza ból o 2,5-4 punkty w skali 0-10, osiąga ≥50% ulgi w bólu u 50-70% pacjentów, poprawia jakość życia (EQ-5D, SF-36), daje ponad 80% satysfakcji pacjentów, jest ogólnie bezpieczna z niskimi wskaźnikami poważnych zdarzeń niepożądanych i może być opłacalna w Ontario (ICER 30 000-50 000 $/QALY), chociaż dowody pozostają ograniczone i potrzebne są wysokiej jakości zaślepione badania. (Jednak wszystkie te mogą przeceniać efekty, ponieważ zaślepienie nie było możliwe.

Nasza grupa badawcza niedawno dokonała syntezy dowodów wspierających PF-SCS w złożonym regionalnym zespole bólowym, rodzaju NP, i znalazła bardzo obiecujące efekty, przy czym wszystkie 13 badań wykazało zmniejszenie intensywności bólu (w zakresie od 30% do 100%). Jednak 13 badań obejmowało tylko łącznie 62 pacjentów, a tylko jedno badanie było randomizowanym badaniem kontrolowanym. Podobnie, nasze własne, nieopublikowane dane obserwacyjne są bardzo obiecujące. Wśród 61 pacjentów średni spadek bólu po 6 miesiącach PF-SCS wynosił 2,5 punktu w numerycznej skali oceny bólu od 0 do 10. Jednak żadne z tych badań nie było w pełni zaślepione, co prowadzi do wysokiego ryzyka błędu systematycznego i możliwości, że obiecujące efekty są spowodowane efektami placebo, a nie prawdziwymi efektami leczenia..Pacjenci z przewlekłym bólem często wyrażają preferencje dla opcji nielekowych i stymulacji wolnej od parestezji ze względu na komfort, niezależność od snu/pozycji i użyteczność urządzenia. Procesy HTA i dane wejściowe dotyczące doświadczeń pacjentów w Ontario odzwierciedlały pozytywne korzyści zgłaszane przez pacjentów i preferencje dla neuromodulacji (w tym PNS), dodatkowo wspierając randomizowaną ocenę PF-SCS w warunkach zaślepienia.

Ważną cechą PF-SCS jest potencjał umożliwienia w pełni zaślepionego RCT, co nie było możliwe w RCT testujących PB-SCS. Jest to ważne z perspektywy badawczej, aby zmniejszyć błąd systematyczny w ocenie wyników,9, ponieważ badania nad bólem są podatne na przeszacowanie efektów leczenia bez odpowiedniego zaślepienia. Rzeczywiście, opublikowano tylko jedno zaślepione RCT testujące efekt SCS na NP. W tym 50-pacjentowym krzyżowym RCT pacjenci otrzymywali dwa 3-miesięczne okresy PF-SCS i dwa 3-miesięczne okresy placebo w losowej kolejności, ale pielęgniarka badawcza, która ustawiała parametry stymulatora i zbierała dane, nie była zaślepiona. Badanie nie wykazało różnicy w zmniejszeniu niepełnosprawności związanej z bólem z PF-SCS, ale ból nie był oceniany jako wynik pierwszorzędowy. Autorzy zinterpretowali to odkrycie równego spadku wskaźnika niepełnosprawności w okresach placebo i PF-SCS jako dowód na efekt placebo, sugerując, że poprzednie badania otwarte wykazujące efekt PF-SCS na ból mogły nie odzwierciedlać prawdziwych efektów leczenia. Jednak nasza grupa i inni wyrazili obawy dotyczące metodologii tego badania, a badanie nie przestrzegało zaleceń dotyczących projektu badania SCS w ważnych aspektach. Głównym problemem jest to, że nie było okresu wypłukania między okresami leczenia, co mogłoby prowadzić do kontaminacji między leczeniami i obciążenia wyników w kierunku braku efektu, oraz że efekt leczenia został obliczony w stosunku do pojedynczego pomiaru wyjściowego wykonanego na początku badania, a nie pomiaru wyjściowego wykonanego na początku każdego okresu leczenia. Tak więc, każdy korzystny efekt poprzednich okresów leczenia mógłby być odzwierciedlony w późniejszych wynikach zmian, potencjalnie sprawiając, że późniejsze okresy leczenia placebo wydają się korzystne, ponownie obciążając wynik badania w kierunku braku efektu. Aby bezpośrednio zaradzić niedociągnięciom poprzedniego badania, w tym badaniu przeprowadzimy RCT Placebo versus Active Spinal Cord Stimulation (PAcStim) dla opornego NP, zaślepione, wieloośrodkowe, krzyżowe RCT u 90 pacjentów, którzy otrzymają implantację SCS. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymania 6 tygodni aktywnej stymulacji (PF-SCS), następnie 2-tygodniowego okresu wypłukania i 6 tygodni stymulacji placebo (tj. niskiej amplitudy), lub odwrotnie.