Spinal Cord Stimulation for Refractory Pain Randomized Controlled Trial: the PAcStim RCT (PAcStim)

1. Bakgrunn og rasjonale 1.1 Klinisk belastning og begrensninger i dagens behandling Nevropatisk smerte (NP) er en alvorlig form for kronisk smerte forårsaket av skader eller sykdommer som påvirker det somatosensoriske nervesystemet. Den er karakterisert ved brennende, stikkende smerter og allodyni.) Den globale forekomsten av NP er omtrent 6-10 %. Den kanadiske forekomsten av nevropatisk smerte er 1,9 % til 3,4 %, noe som betyr at omtrent 302 000 til 537 000 innbyggere i Ontario lider av NP. Denne høye forekomsten er bekymringsfull fordi NP er forbundet med betydelig reduksjon i livskvalitet, høye forekomster av komorbiditet med søvnproblemer, depresjon og angst, samt høye økonomiske kostnader for individet og samfunnet. Dagens farmakologiske behandlinger for NP, inkludert antikonvulsiva, antidepressiva og opioider, har en lav suksessrate (25 %), og de fleste pasientene opplever bivirkninger3, noe som etterlater mange pasienter uten effektiv behandling. Ikke-farmakologiske og intervensjonelle behandlinger gir tilleggstilnærminger til å håndtere NP, inkludert ryggmargstimulering, perifer nervestimulering, dorsal rotganglionstimulering, intratekale legemiddelleveringssystemer, sympatiske nerveblokkader, radiofrekvensablasjon, epidurale steroidinjektjoner og kjemisk nevrolyse, men mange pasienter forblir refraktære for tilgjengelige NP-behandlinger.

1.2 Virkningsmekanisme for ryggmargstimulering (SCS) Ryggmargstimulering (SCS) modulerer smertesignalering via elektrisk stimulering av dorsale kolonnefibre, som forstyrrer overføring av nociceptive signaler til hjernen. Neuromodulerende tilnærminger som SCS er ofte effektive for behandling av kroniske refraktære NP-syndromer, men langsiktige fordeler er begrenset hos noen pasienter. Det finnes bevis som støtter fordelene med SCS ved diabetisk NP og dens overlegenhet over gjentatt kirurgi for pasienter med historie om tidligere mislykket ryggkirurgi-syndrom (FBSS), og kostnadsfordelene med SCS støtter også dens bruk.

1.3 Parestesi-basert vs. parestesi-fri ryggmargstimulering Moderne SCS bruker epidurale ledninger plassert over de dorsale kolonnene, programmert til enten parestesi-baserte (PB-SCS) typisk under 80 Hz, eller parestesi-frie (PF-SCS) moduser (500-10 000 Hz høyfrekvens.

Parestesi-basert SCS (PB-SCS), med stimuleringsfrekvenser lavere enn 80 Hz, har blitt mye brukt til å behandle NP i ekstremitetene med eller uten aksial smerte med gjennomsnittlig reduksjon i smerteintensitet på 60 %.8 Imidlertid har PB-SCS begrensninger, inkludert at opptil 40 % av pasientene rapporterer svekkelse av fordelene ett år etter implantasjon og 10 % til 15 % opplever smertefulle eller ubehagelige parestesier.9 Den nylige økningen i tilgjengelighet og bruk av parestesi-frie SCS (PF-SCS) moduser som bruker høye stimuleringsfrekvenser (500-10 000 Hz) er potensielt mer effektive verktøy for å behandle NP. PF-SCS har en rekke fordeler fremfor PB-SCS. PF-SCS stimulerer analgesiske baner i nervesystemet uten å stimulere fibre som er ansvarlige for parestesier (dvs. uten prikking), noe som gjør det mer tolererbart for pasientene. PF-SCS er sannsynligvis mer effektivt enn PB-SCS, som bare maskerer smertesignaler med parestesi. I den avgjørende SENZA-RCT viste HF10 overlegne responsrater sammenlignet med tradisjonell lavfrekvens SCS ved 3 måneder (ryggsmerter: 84,5 % vs. 43,8 %; beinsmerter: 83,1 % vs. 55,5 %) og opprettholdt overlegenheten gjennom 12-24 måneder, uten parestesier rapportert hos HF10-mottakere.

Livskvalitetsanalyser fra SENZA-programmet viser større forbedringer (Oxygen Desaturation Index (ODI), søvnkvalitet, global funksjon, klinikers inntrykk av endring) med HF10 enn med konvensjonell SCS ved 12 måneder. Til slutt, fordi PF-SCS er umerkelig, er det mindre utsatt for tilvenning og kan ha mer varige effekter.

OHTA-vurdering viser at både PF-SCS og PB-SCS er effektive, med noen indikasjoner på at PF-SCS kan være mer effektivt. OHTA-rapporten konkluderer med at perifer nervestimulering for kronisk nevropatisk smerte sannsynligvis reduserer smerten med 2,5-4 poeng på en 0-10 skala, oppnår ≥50 % smertelindring hos 50-70 % av pasientene, forbedrer livskvaliteten (EQ-5D, SF-36), gir over 80 % pasienttilfredshet, er generelt trygt med lave alvorlige bivirkningsrater, og kan være kostnadseffektivt i Ontario (ICER $30 000-$50 000/QALY), selv om bevisene fortsatt er begrenset og høykvalitets blindede studier er nødvendige. (Imidlertid kan disse alle overvurdere effektene fordi blinding ikke var mulig.

Vår forskningsgruppe har nylig syntetisert bevis som støtter PF-SCS ved komplekst regionalt smertesyndrom, en type NP, og fant svært lovende effekter, hvor alle de 13 studiene identifiserte en reduksjon i smerteintensitet (fra 30 % til 100 %). Imidlertid inkluderte de 13 studiene bare 62 pasienter totalt, og bare én studie var en randomisert kontrollert studie. På samme måte er våre egne upubliserte, observasjonsdata svært lovende. Blant 61 pasienter var gjennomsnittlig nedgang i smerte etter 6 måneder med PF-SCS 2,5 poeng på en numerisk vurderingsskala for smerte fra 0 til 10. Imidlertid var ingen av disse studiene fullstendig blindet, noe som fører til høy risiko for skjevhet og potensialet for at de lovende effektene skyldes placeboeffekter snarere enn sanne behandlingseffekter..Pasienter med kronisk smerte uttrykker ofte preferanser for ikke-medikamentelle alternativer og parestesi-fri stimulering på grunn av komfort, uavhengighet av søvn/posisjon og enhetsbrukervennlighet. HTA-prosesser og pasientopplevelsesinnspill i Ontario gjenspeilet positive pasientrapporterte fordeler og preferanser for neuromodulering (inkludert PNS), noe som ytterligere støtter randomisert evaluering av PF-SCS under blinding.

En viktig egenskap ved PF-SCS er potensialet for å tillate en fullstendig blindet RCT, noe som ikke var mulig i RCT-er som testet PB-SCS. Dette er viktig fra et forskningsperspektiv for å redusere skjevhet i evaluering av resultater,9 da smertestudier er utsatt for overestimering av behandlingseffekter uten riktig blinding. Faktisk har bare én blindet RCT som testet effekten av SCS på NP blitt publisert. I denne 50-pasienters kryss-over RCT mottok pasientene to 3-måneders perioder med PF-SCS og to 3-måneders perioder med placebo i tilfeldig rekkefølge, men studiepleieren som satte stimulatorinnstillingene og samlet inn data var ikke blindet. Studien fant ingen forskjell i reduksjonen av smerterelatert funksjonshemming med PF-SCS, men smerte ble ikke evaluert som primært utfall. Forfatterne tolket dette funnet av lik nedgang i funksjonshemmingsindeks over placebo- og PF-SCS-perioder som bevis for placeboeffekten, noe som tyder på at tidligere åpne studier som viste en effekt av PF-SCS på smerte kanskje ikke reflekterte sanne behandlingseffekter. Imidlertid har vår gruppe og andre uttrykt bekymring for metodikken i denne studien, og studien overholdt ikke anbefalinger for SCS-studiedesign på viktige måter. Den primære bekymringen er at det ikke var noen utvasking mellom behandlingsperiodene, noe som kan føre til kontaminering mellom behandlinger og skjeve resultater mot null, og effekten av behandlingene ble beregnet mot en enkelt baseline-måling tatt ved studiestart snarere enn en baseline tatt ved starten av hver behandlingsperiode. Dermed kan enhver gunstig effekt fra tidligere behandlingsperioder reflekteres i påfølgende endringsskårer, noe som potensielt kan gjøre påfølgende placebo-behandlingsperioder gunstige, og igjen skjeve studieresultatet mot null. For å direkte adressere manglene i den forrige studien, vil vi i denne studien gjennomføre en Placebo versus Aktiv Ryggmargstimulering (PAcStim) RCT for refraktær NP, en blindet, multisenter, kryss-over RCT med 90 pasienter som vil motta SCS-implantasjon. Pasienter vil bli tilfeldig tildelt til å motta 6 uker med aktiv stimulering (PF-SCS) etterfulgt av 2 ukers utvasking og 6 uker med placebo (dvs. lav amplitude) stimulering, eller omvendt.