Randomisierte kontrollierte Studie zur Rückenmarkstimulation bei therapierefraktären Schmerzen: die PAcStim-RCT (PAcStim)

1. Hintergrund und Begründung 1.1 Klinische Belastung und Grenzen der derzeitigen Versorgung Neuropathischer Schmerz (NP) ist eine schwere Form chronischer Schmerzen, die durch Läsionen oder Erkrankungen des somatosensorischen Nervensystems verursacht wird. Er ist durch brennende, stechende Schmerzen und Allodynie gekennzeichnet.) Die weltweite Prävalenz von NP liegt bei etwa 6-10 %. Die kanadische Prävalenz neuropathischer Schmerzen liegt bei 1,9 % bis 3,4 %, was bedeutet, dass etwa 302.000 bis 537.000 Einwohner Ontarios an NP leiden. Diese hohe Prävalenz ist besorgniserregend, da NP mit erheblichen Einbußen der Lebensqualität, hohen Raten an Komorbiditäten mit Schlafproblemen, Depressionen und Angstzuständen sowie hohen wirtschaftlichen Kosten für den Einzelnen und die Gesellschaft verbunden ist. Derzeitige pharmakologische Behandlungen für NP, einschließlich Antikonvulsiva, Antidepressiva und Opioide, haben eine geringe Erfolgsrate (25 %), und die meisten Patienten erleben Nebenwirkungen3, sodass viele Patienten keine wirksame Behandlung erhalten. Nicht-pharmakologische und interventionelle Behandlungen bieten zusätzliche Ansätze zur Behandlung von NP, einschließlich Rückenmarkstimulation, periphere Nervenstimulation, Ganglion-dorsale-Wurzel-Stimulation, intrathekale Arzneimittelabgabesysteme, sympathische Nervenblockaden, Radiofrequenzablation, epidurale Steroidinjektionen und chemische Neurolyse, aber viele Patienten bleiben gegenüber verfügbaren NP-Therapien refraktär.

1.2 Wirkungsmechanismus der Rückenmarkstimulation (SCS) Die Rückenmarkstimulation (SCS) moduliert die Schmerzsignalisierung durch elektrische Stimulation der dorsalen Säulenfasern und stört die Übertragung nozizeptiver Signale an das Gehirn. Neuromodulationsansätze wie SCS sind oft wirksam bei der Behandlung chronischer refraktärer NP-Syndrome, aber die langfristigen Vorteile sind bei einigen Patienten begrenzt. Es gibt Belege für die Vorteile von SCS bei diabetischer NP und ihre Überlegenheit gegenüber wiederholten Operationen bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Failed Back Surgery Syndrome (FBSS), und die Kosten-Nutzen-Analyse von SCS unterstützt ebenfalls deren Einsatz.

1.3 Paresthesie-basierte vs. paresthesie-freie Rückenmarkstimulation Moderne SCS verwendet epidurale Elektroden, die über den dorsalen Säulen positioniert sind und entweder auf paresthesie-basierte (PB-SCS, typischerweise unter 80 Hz) oder paresthesie-freie (PF-SCS) Modi (500-10.000 Hz Hochfrequenz) programmiert sind.

Paresthesie-basierte SCS (PB-SCS) mit Stimulationsfrequenzen unter 80 Hz wurde umfassend zur Behandlung von NP in den Gliedmaßen mit oder ohne axiale Schmerzen eingesetzt, mit einer durchschnittlichen Schmerzintensitätsreduktion von 60 %.8 PB-SCS leidet jedoch unter Einschränkungen, einschließlich bis zu 40 % der Patienten, die nach einem Jahr nach der Implantation eine Abschwächung des Nutzens berichten, und 10 % bis 15 %, die schmerzhafte oder unangenehme Paresthesien erleben.9 Die jüngste Zunahme der Verfügbarkeit und Nutzung paresthesie-freier SCS-Modi (PF-SCS), die hohe Stimulationsfrequenzen (500-10.000 Hz) verwenden, sind potenziell wirksamere Werkzeuge zur Behandlung von NP. PF-SCS hat eine Reihe von Vorteilen gegenüber PB-SCS. PF-SCS stimuliert analgetische Bahnen im Nervensystem, ohne die für Paresthesien verantwortlichen Fasern zu stimulieren (d.h. ohne Kribbeln), was es für Patienten tolerabler macht. PF-SCS ist wahrscheinlich wirksamer als PB-SCS, das Schmerzsignale einfach mit Paresthesie überdeckt. In der wegweisenden SENZA-RCT zeigte HF10 überlegene Responder-Raten im Vergleich zur traditionellen Niederfrequenz-SCS nach 3 Monaten (Rückenschmerzen: 84,5 % vs. 43,8 %; Beinschmerzen: 83,1 % vs. 55,5 %) und behielt die Überlegenheit über 12-24 Monate bei, wobei bei HF10-Empfängern keine Paresthesien berichtet wurden.

Lebensqualitätsanalysen aus dem SENZA-Programm zeigen größere Verbesserungen (Oxygen Desaturation Index (ODI), Schlafqualität, globale Funktionsfähigkeit, klinischer Eindruck der Veränderung) mit HF10 als mit konventioneller SCS nach 12 Monaten. Schließlich ist PF-SCS, weil es nicht wahrnehmbar ist, weniger anfällig für Gewöhnung und kann länger anhaltende Wirkungen haben.

Die OHTA-Bewertung zeigt, dass sowohl PF-SCS als auch PB-SCS wirksam sind, mit einigen Hinweisen, dass PF-SCS wirksamer sein könnte. Der OHTA-Bericht kommt zu dem Schluss, dass die periphere Nervenstimulation bei chronischen neuropathischen Schmerzen wahrscheinlich Schmerzen um 2,5-4 Punkte auf einer 0-10-Skala reduziert, bei 50-70 % der Patienten eine Schmerzlinderung von ≥50 % erreicht, die Lebensqualität (EQ-5D, SF-36) verbessert, eine Patientenzufriedenheit von über 80 % erzielt, allgemein sicher mit niedrigen Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse ist und in Ontario kosteneffektiv sein könnte (ICER $30.000-$50.000/QALY), obwohl die Evidenz begrenzt bleibt und hochwertige verblindete Studien benötigt werden. (Dies könnte jedoch alles die Effekte überschätzen, da eine Verblindung nicht möglich war.)

Unsere Forschungsgruppe hat kürzlich Evidenz für PF-SCS beim komplexen regionalen Schmerzsyndrom, einer Art von NP, zusammengefasst und sehr vielversprechende Effekte gefunden, wobei alle 13 Studien eine Reduktion der Schmerzintensität (zwischen 30 % und 100 %) feststellten. Die 13 Studien umfassten jedoch insgesamt nur 62 Patienten, und nur eine Studie war eine randomisierte kontrollierte Studie. Ebenso sind unsere eigenen unveröffentlichten, beobachtenden Daten sehr vielversprechend. Bei 61 Patienten betrug die durchschnittliche Schmerzabnahme nach 6 Monaten PF-SCS 2,5 Punkte auf einer numerischen Bewertungsskala für Schmerzen von 0 bis 10. Keine dieser Studien war jedoch vollständig verblindet, was zu einem hohen Verzerrungsrisiko und der Möglichkeit führt, dass die vielversprechenden Effekte auf Placeboeffekte und nicht auf echte Behandlungseffekte zurückzuführen sind..Patienten mit chronischen Schmerzen äußern häufig Präferenzen für nicht-medikamentöse Optionen und paresthesie-freie Stimulation aufgrund von Komfort, Unabhängigkeit von Schlaf/Position und Gerätenutzbarkeit. HTA-Prozesse und Patientenerfahrungsinputs in Ontario bestätigten positive patientenberichtete Vorteile und Präferenzen für Neuromodulation (einschließlich PNS), was eine randomisierte Auswertung von PF-SCS unter Verblindung weiter unterstützt.

Ein wichtiges Merkmal von PF-SCS ist das Potenzial, eine vollständig verblindete RCT zu ermöglichen, was in RCTs, die PB-SCS testen, nicht möglich war. Dies ist aus Forschungsperspektive wichtig, um Verzerrungen bei der Ergebnisbewertung zu reduzieren,9 da Schmerzforschung ohne angemessene Verblindung dazu neigt, Behandlungseffekte zu überschätzen. Tatsächlich wurde nur eine verblindete RCT veröffentlicht, die die Wirkung von SCS auf NP testet. In dieser 50-Patienten-Crossover-RCT erhielten Patienten zwei 3-Monats-Perioden PF-SCS und zwei 3-Monats-Perioden Placebo in zufälliger Reihenfolge, aber die Studienkrankenschwester, die die Stimulatoreinstellungen vornahm und Daten sammelte, war nicht verblindet. Die Studie fand keinen Unterschied in der Reduktion der schmerzbedingten Behinderung mit PF-SCS, aber Schmerz wurde nicht als primäres Ergebnis bewertet. Die Autoren interpretierten diesen Befund gleicher Abnahme des Behinderungsindex über Placebo- und PF-SCS-Perioden als Evidenz für den Placeboeffekt und deuteten an, dass frühere offene Studien, die einen Effekt von PF-SCS auf Schmerzen zeigten, möglicherweise keine echten Behandlungseffekte widerspiegelten. Unsere Gruppe und andere haben jedoch Bedenken hinsichtlich der Methodik dieser Studie geäußert, und die Studie hielt sich in wichtigen Punkten nicht an Empfehlungen für SCS-Studiendesigns. Hauptsächlich besteht die Sorge, dass es keine Auswaschphase zwischen den Behandlungsperioden gab, was zu Kontamination zwischen Behandlungen und Verzerrung der Ergebnisse in Richtung Null führen könnte, und die Wirkung der Behandlungen wurde gegen eine einzige Baseline-Messung zu Beginn der Studie berechnet, nicht gegen eine Baseline zu Beginn jeder Behandlungsperiode. Daher könnte jeder positive Effekt früherer Behandlungsperioden in nachfolgenden Veränderungswerten reflektiert werden, was möglicherweise nachfolgende Placebo-Behandlungsperioden vorteilhaft erscheinen lässt und die Studienergebnisse erneut in Richtung Null verzerrt. Um die Mängel der vorherigen Studie direkt anzugehen, werden wir in dieser Studie eine Placebo versus Active Spinal Cord Stimulation (PAcStim) RCT für refraktäre NP durchführen, eine verblindete, multizentrische, Crossover-RCT mit 90 Patienten, die eine SCS-Implantation erhalten. Patienten werden randomisiert zugewiesen, 6 Wochen aktive Stimulation (PF-SCS) gefolgt von 2-wöchiger Auswaschphase und 6 Wochen Placebo- (d.h. niedrige Amplitude) Stimulation zu erhalten, oder umgekehrt.