Selkäydinstimulaatio vastustuskykyiseen kipuun satunnaistettu kontrolloitu koe: PAcStim RCT (PAcStim)

1. Tausta ja perustelut 1.1 Kliininen taakka ja nykyisen hoidon rajoitukset Neuropaattinen kipu (NP) on vakava kroonisen kivun muoto, joka johtuu somatosensorista hermostoa vaurioittavista vaurioista tai sairauksista. Sitä luonnehtivat polttava, ampuma kipu ja allodynia.) NP:n maailmanlaajuinen esiintyvyys väestössä on noin 6-10 %. Neuropaattisen kivun esiintyvyys Kanadassa on 1,9 % - 3,4 %, mikä tarkoittaa, että noin 302 000 - 537 000 ontariolaista kärsii NP:stä. Tämä korkea esiintyvyys on huolestuttavaa, koska NP on yhteydessä merkittäviin elämänlaadun heikkenemisiin, korkeisiin komorbiditeettimääriin univaikeuksien, masennuksen ja ahdistuksen kanssa sekä korkeisiin taloudellisiin kustannuksiin yksilölle ja yhteiskunnalle. Nykyiset farmakologiset hoidot NP:lle, mukaan lukien antikonvulsantit, masennuslääkkeet ja opioidi, ovat alhaisen onnistumisprosentin (25 %) takia tehottomia ja useimmat potilaat kokevat haittavaikutuksia3, jolloin monet potilaat jäävät ilman tehokasta hoitoa. Ei-farmakologiset ja interventiohoidot tarjoavat lisämenetelmiä NP:n hoitoon, mukaan lukien selkäytimen stimulaatio, ääreishermoston stimulaatio, dorsalisen juuriganglion stimulaatio, intratekaaliset lääkeannostelujärjestelmät, sympaattisen hermon blokadit, radioaaltopalloablaito, epiduraaliset steroidi-injektiot ja kemiallinen neurolyysi, mutta monet potilaat pysyvät refraktaarisina saatavilla oleville NP-terapioille.

1.2 Selkäytimen stimulaation (SCS) toimintamekanismi Selkäytimen stimulaatio (SCS) moduloi kipusignaaleja sähköisellä stimulaatiolla dorsalisten kolonnien kuituja, häiriten nokiseptiivisten signaalien siirtoa aivoihin. Neuromodulaatiomenetelmät, kuten SCS, ovat usein tehokkaita kroonisten refraktaaristen NP-oireyhtymien hoidossa, mutta pitkäaikaiset hyödyt ovat rajoittuneet joillakin potilailla. On näyttöä, joka tukee SCS:n hyötyjä diabetisessa NP:ssä ja sen ylivoimaisuutta toistuvasta leikkauksesta potilailla, joilla on aiemman epäonnistuneen selkäleikkauksen oireyhtymä (FBSS), ja SCS:n kustannus-hyötysuhteet tukevat myös sen käyttöä.

1.3 Parestesiaan perustuva vs. parestesiasta vapaa selkäytimen stimulaatio Moderni SCS käyttää epiduraalisia johtimia, jotka sijoittuvat dorsalisten kolonnien päälle, ohjelmoitu joko parestesiaan perustuviin (PB-SCS) tyypillisesti alle 80 Hz:n taajuuksilla, tai parestesiasta vapaisiin (PF-SCS) tiloihin (500-10 000 Hz:n korkeataajuiset.

Parestesiaan perustuva SCS (PB-SCS), stimuloivilla taajuuksilla alle 80 Hz, on laajalti käytetty NP:n hoitoon raajoissa, joko aksiaalikivun kanssa tai ilman, keskimääräisellä kivun voimakkuuden vähennyksellä 60 %.8 PB-SCS kärsii kuitenkin rajoituksista, mukaan lukien jopa 40 % potilaista raportoi hyödyn heikkenemistä vuoden kuluttua implantista ja 10-15 % kokevat kivuliaita tai epämukavia parestesioita.9 Äskettäinen saatavuuden ja käytön lisääntyminen parestesiasta vapaissa SCS (PF-SCS) tiloissa, jotka käyttävät korkeita stimulaatiotaajuuksia (500-10 000 Hz), ovat mahdollisesti tehokkaampia työkaluja NP:n hoitoon. PF-SCS:llä on useita etuja PB-SCS:ään verrattuna. PF-SCS stimuloi analgeettisia reittejä hermostossa stimuloimatta parestesioita vastaavia kuituja (eli ilman kihelmöintiä), mikä tekee siestä siedettävämmän potilaille. PF-SCS on todennäköisesti tehokkaampi kuin PB-SCS, joka yksinkertaisesti peittää kipusignaalit parestesialla. Ratkaisevassa SENZA-RCT:ssä HF10 osoitti ylivertaiset vastausprosentit verrattuna perinteiseen matalataajuiseen SCS:ään 3 kuukaudessa (selkäkipu: 84,5 % vs 43,8 %; jalkakipu: 83,1 % vs 55,5 %) ja ylläpiti ylivoimaisuuden 12-24 kuukauden ajan, ilman raportoituja parestesioita HF10:n saajilla.

Elämänlaadun analyysit SENZA-ohjelmasta osoittavat suurempia parannuksia (hapen kyllästymisindeksi (ODI), unenlaatu, globaali toimintakyky, lääkärin muutoksen vaikutelma) HF10:llä verrattuna perinteiseen SCS:ään 12 kuukaudessa. Lopuksi, koska PF-SCS on havaitsematon, se on vähemmän alttiista tottumiselle ja sillä voi olla kestävämpiä vaikutuksia.

OHTA:n arviointi osoittaa, että sekä PF-SCS että PB-SCS ovat tehokkaita, ja on joitain viitteitä, että PF-SCS saattaa olla tehokkaampi. OHTA-raportti päättelee, että ääreishermoston stimulaatio krooniselle neuropaattiselle kivulle todennäköisesti vähentää kipua 2,5-4 pistettä 0-10 asteikolla, saavuttaa ≥50 % kivunlievityksen 50-70 % potilaista, parantaa elämänlaatua (EQ-5D, SF-36), tuottaa yli 80 % potilastyytyväisyyttä, on yleisesti turvallinen alhaisilla vakavien haittatapahtumien määrillä ja voi olla kustannustehokas Ontariossa (ICER 30 000-50 000 $/QALY), vaikka näyttö on edelleen rajallista ja laadukkaita sokeutettuja tutkimuksia tarvitaan. (Nämä saattavat kuitenkin kaikki yliarvioida vaikutuksia, koska sokeuttaminen ei ollut mahdollista.

Tutkimusryhmämme on äskettäin syntetisoinut näyttöä, joka tukee PF-SCS:ää kompleksisessa alueellisessa kipuoireyhtymässä, NP:n tyypissä, ja löytänyt erittäin lupaavia vaikutuksia, sillä kaikki 13 tutkimusta tunnistivat kivun voimakkuuden vähenemisen (vaihdellen 30 % - 100 %). Nämä 13 tutkimusta sisälsivät kuitenkin vain 62 potilasta yhteensä, ja vain yksi tutkimus oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Samoin, omat julkaisemattomat, havainnolliset tietomme ovat erittäin lupaavia. 61 potilaan joukossa keskimääräinen kivun väheneminen 6 kuukauden PF-SCS:n jälkeen oli 2,5 pistettä 0-10 numeerisella arviointiasteikolla kivulle. Mikään näistä tutkimuksista ei kuitenkaan ollut täysin sokeutettu, johtaen korkeaan harhaisuuden riskiin ja mahdollisuuteen, että lupaavat vaikutukset johtuvat lumevaikutuksista todellisten hoitovaikutusten sijaan..Kroonista kipua kokevat potilaat ilmaisevat usein mieltymyksiä ei-lääkevaihtoehtoihin ja parestesiasta vapaaseen stimulaatioon mukavuuden, unen/asennon riippumattomuuden ja laitteen käytettävyyden vuoksi. HTA-prosessit ja potilaskokemusten tulot Ontariossa toistivat positiivisia potilaskertomuksia hyödyistä ja mieltymyksiä neuromodulaatioon (mukaan lukien PNS), mikä tukee edelleen PF-SCS:n satunnaistettua arviointia sokeutettuna.

Tärkeä piirre PF-SCS:ssä on mahdollisuus sallia täysin sokeutettu RCT, mikä ei ollut mahdollista PB-SCS:ää testaavissa RCT:ssä. Tämä on tärkeää tutkimusnäkökulmasta vähentääkseen tulosten arvioinnin harhaa,9 sillä kipututkimukset ovat alttiita hoitovaikutusten yliarvioinnille ilman asianmukaista sokeutusta. Todellakin, vain yksi sokeutettu RCT, joka testasi SCS:n vaikutusta NP:hen, on julkaistu. Tässä 50 potilaan ristiinRCT:ssä potilaat saivat kaksi 3 kuukauden jaksoa PF-SCS:ää ja kaksi 3 kuukauden jaksoa plaseboa satunnaisessa järjestyksessä, mutta tutkimushoitaja, joka asetti stimulaattorin asetukset ja keräsi tiedot, ei ollut sokeutettu. Tutkimus ei löytänyt eroa kipuun liittyvän vamman vähenemisessä PF-SCS:n kanssa, mutta kipua ei arvioitu ensisijaiseksi tulokseksi. Kirjoittajat tulkitsivat tämän löydöksen yhtä suuresta vamman indeksin vähenemisestä plasebo- ja PF-SCS-jaksojen aikana todisteeksi lumevaikutuksesta, viitaten siihen, että aiemmat avoimen leiman tutkimukset, jotka osoittivat PF-SCS:n vaikutuksen kipuun, eivät välttämättä heijastaneet todellisia hoitovaikutuksia. Tutkimusryhmämme ja muut ovat kuitenkin nostaneet huolenaiheita tämän tutkimuksen metodologiasta, ja tutkimus ei noudattanut tärkeillä tavoilla suosituksia SCS-tutkimussuunnittelulle. Ensisijaisia huolenaiheita ovat, että hoitojaksojen välillä ei ollut peseytymisjaksoa, mikä voisi johtaa hoitojen kontaminaatioon ja harhaisiin tuloksiin nollaa kohti, ja hoidon vaikutus laskettiin yhtä perusmittausta vastaan, joka otettiin tutkimuksen alussa, eikä perusmittausta kunkin hoidonjakson alussa. Siten minkä tahansa edellisen hoidonjakson hyötyvaikutus voisi heijastua seuraavissa muutospisteissä, mahdollisesti tehdessä seuraavista plasebohoidon jaksoista hyödyllisiä, mikä taas harhauttaisi tutkimustulosta nollaa kohti. Kohdataksemme suoraan edellisen tutkimuksen puutteet, tässä tutkimuksessa toteutamme Plasebo vs. Aktiivinen Selkäytimen Stimulaatio (PAcStim) RCT:n refraktaariselle NP:lle, sokeutetun, monikeskuksisen, ristiinRCT:n 90 potilaalle, jotka saavat SCS-implantin. Potilaat satunnaistetaan saamaan 6 viikkoa aktiivista stimulaatiota (PF-SCS) seuraavana 2 viikon peseytymisjaksona ja 6 viikkoa plaseboa (eli matalaa amplitudia) stimulaatiota, tai päinvastoin.