Studio Randomizzato Controllato sulla Stimolazione del Midollo Spinale per il Dolore Refrattario: lo Studio Randomizzato PAcStim (PAcStim)

1. Background e Razionale 1.1 Carico clinico e limitazioni dell'assistenza attuale Il dolore neuropatico (NP) è una forma grave di dolore cronico causato da lesioni o malattie che colpiscono il sistema nervoso somatosensoriale. È caratterizzato da dolore bruciante, lancinante e allodinia.) La prevalenza globale della popolazione di NP è di circa il 6-10%. La prevalenza canadese del dolore neuropatico è dell'1,9% al 3,4%, il che significa che approssimativamente da 302.000 a 537.000 abitanti dell'Ontario soffrono di NP. Questa elevata prevalenza è preoccupante perché l'NP è associato a sostanziali diminuzioni della qualità della vita, alti tassi di comorbidità con problemi del sonno, depressione e ansia, e alti costi economici per l'individuo e la società. Gli attuali trattamenti farmacologici per l'NP, inclusi anticonvulsivanti, antidepressivi e oppioidi, hanno un basso tasso di successo (25%) e la maggior parte dei pazienti sperimenta effetti avversi3, lasciando molti pazienti senza un trattamento efficace. I trattamenti non farmacologici e interventistici forniscono approcci aggiuntivi per gestire l'NP, inclusi la stimolazione del midollo spinale, la stimolazione dei nervi periferici, la stimolazione del ganglio della radice dorsale, i sistemi di somministrazione intratecale di farmaci, i blocchi nervosi simpatici, l'ablazione a radiofrequenza, le iniezioni epidurali di steroidi e la neurolesi chimica, ma molti pazienti rimangono refrattari alle terapie disponibili per l'NP.

1.2 Meccanismo d'azione della stimolazione del midollo spinale (SCS) La stimolazione del midollo spinale (SCS) modula la segnalazione del dolore tramite stimolazione elettrica delle fibre delle colonne dorsali, interferendo con la trasmissione dei segnali nocicettivi al cervello. Gli approcci di neuromodulazione come la SCS sono spesso efficaci per trattare le sindromi da NP cronico refrattario, ma i benefici a lungo termine sono limitati in alcuni pazienti. Esistono prove a sostegno dei benefici della SCS nel NP diabetico e della sua superiorità rispetto alla ripetizione della chirurgia per pazienti con una storia di sindrome da fallimento della precedente chirurgia alla schiena (FBSS), e i benefici di costo della SCS ne supportano anche l'uso.

1.3 Stimolazione del midollo spinale basata su parestesia vs senza parestesia La SCS moderna utilizza elettrodi epidurali posizionati sulle colonne dorsali, programmati in modalità basata su parestesia (PB-SCS) tipicamente sotto 80 Hz, o in modalità senza parestesia (PF-SCS) (alta frequenza 500-10.000 Hz).

La SCS basata su parestesia (PB-SCS), con frequenze di stimolazione inferiori a 80 Hz, è stata ampiamente utilizzata per trattare l'NP agli arti con o senza dolore assiale, con una riduzione media dell'intensità del dolore del 60%.8 Tuttavia, la PB-SCS presenta limitazioni, incluso fino al 40% dei pazienti che riportano attenuazione del beneficio a un anno dall'impianto e il 10% al 15% che sperimenta parestesie dolorose o fastidiose.9 Il recente aumento della disponibilità e dell'uso delle modalità SCS senza parestesia (PF-SCS) che utilizzano alte frequenze di stimolazione (500-10.000 Hz) rappresentano potenzialmente strumenti più efficaci per trattare l'NP. La PF-SCS presenta numerosi vantaggi rispetto alla PB-SCS. La PF-SCS stimola le vie analgesiche all'interno del sistema nervoso senza stimolare le fibre responsabili delle parestesie (cioè senza formicolio), rendendola più tollerabile per i pazienti. La PF-SCS è probabilmente più efficace della PB-SCS, che semplicemente maschera i segnali del dolore con la parestesia. Nel fondamentale RCT SENZA, HF10 ha dimostrato tassi di risposta superiori rispetto alla tradizionale SCS a bassa frequenza a 3 mesi (dolore alla schiena: 84,5% vs 43,8%; dolore alla gamba: 83,1% vs 55,5%) e ha mantenuto la superiorità per 12-24 mesi, senza parestesie riportate nei riceventi HF10.

Le analisi della qualità della vita del programma SENZA mostrano miglioramenti maggiori (Indice di Desaturazione dell'Ossigeno (ODI), qualità del sonno, funzionamento globale, impressione del clinico sul cambiamento) con HF10 rispetto alla SCS convenzionale a 12 mesi. Infine, poiché la PF-SCS è impercettibile, è meno suscettibile all'assuefazione e può avere effetti più duraturi.

La valutazione OHTA mostra che sia la PF-SCS che la PB-SCS sono efficaci, con alcune indicazioni che la PF-SCS possa essere più efficace. Il rapporto OHTA conclude che la stimolazione dei nervi periferici per il dolore neuropatico cronico probabilmente riduce il dolore di 2,5-4 punti su una scala 0-10, raggiunge un sollievo dal dolore ≥50% nel 50-70% dei pazienti, migliora la qualità della vita (EQ-5D, SF-36), produce oltre l'80% di soddisfazione del paziente, è generalmente sicura con bassi tassi di eventi avversi gravi e può essere costo-efficace in Ontario (ICER $30.000-$50.000/QALY), sebbene le prove rimangano limitate e siano necessari trial di alta qualità in cieco. (Tuttavia, questi potrebbero tutti sovrastimare gli effetti perché il cieco non era possibile.

Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente sintetizzato le prove a sostegno della PF-SCS nella sindrome dolorosa regionale complessa, un tipo di NP, e ha riscontrato effetti molto promettenti, con tutti i 13 studi che identificano una riduzione dell'intensità del dolore (dal 30% al 100%). Tuttavia, i 13 studi includevano solo 62 pazienti in totale, e solo uno studio era un trial controllato randomizzato. Allo stesso modo, i nostri stessi dati osservazionali non pubblicati sono molto promettenti. Tra 61 pazienti, la diminuzione media del dolore dopo 6 mesi di PF-SCS è stata di 2,5 punti su una scala di valutazione numerica del dolore da 0 a 10. Tuttavia, nessuno di questi studi era completamente in cieco, portando a un alto rischio di bias e alla possibilità che gli effetti promettenti siano dovuti a effetti placebo piuttosto che a veri effetti del trattamento.. I pazienti con dolore cronico esprimono frequentemente preferenze per opzioni non farmacologiche e stimolazione senza parestesia a causa del comfort, dell'indipendenza da sonno/posizione e dell'usabilità del dispositivo. I processi HTA e gli input dell'esperienza del paziente in Ontario hanno fatto eco a benefici positivi riportati dai pazienti e preferenze per la neuromodulazione (inclusa la PNS), supportando ulteriormente la valutazione randomizzata della PF-SCS in cieco.

Una caratteristica importante della PF-SCS è la potenzialità di consentire un RCT completamente in cieco, che non era possibile negli RCT che testavano la PB-SCS. Ciò è importante da una prospettiva di ricerca per ridurre il bias nella valutazione degli esiti,9 poiché la ricerca sul dolore è incline a sovrastimare gli effetti del trattamento senza un adeguato cieco. Infatti, è stato pubblicato solo un RCT in cieco che testa l'effetto della SCS sull'NP. In questo RCT crossover di 50 pazienti, i pazienti hanno ricevuto due periodi di 3 mesi di PF-SCS e due periodi di 3 mesi di placebo in ordine casuale, ma l'infermiere del trial che impostava le regolazioni dello stimolatore e raccoglieva i dati non era in cieco. Lo studio non ha riscontrato differenze nella riduzione della disabilità associata al dolore con la PF-SCS, ma il dolore non è stato valutato come esito primario. Gli autori hanno interpretato questo risultato di uguale diminuzione dell'indice di disabilità tra i periodi placebo e PF-SCS come evidenza dell'effetto placebo, suggerendo che precedenti studi in aperto che mostravano un effetto della PF-SCS sul dolore potrebbero non aver riflesso veri effetti del trattamento. Tuttavia, il nostro gruppo e altri hanno sollevato preoccupazioni sulla metodologia di questo studio e lo studio non ha aderito a raccomandazioni per il disegno dello studio SCS in modi importanti. La preoccupazione principale è che non c'era washout tra i periodi di trattamento, il che potrebbe portare a contaminazione tra i trattamenti e a risultati distorti verso il nullo, e l'effetto dei trattamenti è stato calcolato rispetto a una singola misurazione basale presa all'inizio dello studio piuttosto che a una basale presa all'inizio di ogni periodo di trattamento. Pertanto, qualsiasi effetto benefico dei precedenti periodi di trattamento potrebbe riflettersi nei punteggi di cambiamento successivi, potenzialmente facendo apparire benefici i successivi periodi di trattamento placebo, ancora una volta distorcendo il risultato dello studio verso il nullo. Per affrontare direttamente la carenza del precedente trial, in questo trial condurremo un RCT Placebo versus Stimolazione Attiva del Midollo Spinale (PAcStim) per l'NP refrattario, un RCT crossover multicentrico in cieco in 90 pazienti che riceveranno l'impianto SCS. I pazienti saranno assegnati casualmente a ricevere 6 settimane di stimolazione attiva (PF-SCS) seguite da 2 settimane di washout e 6 settimane di stimolazione placebo (cioè, a bassa ampiezza), o viceversa.