Spinale Corde Stimulatie voor Refractaire Pijn Gerandomiseerde Gecontroleerde Studie: de PAcStim RCT (PAcStim)

1. Achtergrond en Rationale 1.1 Klinische last en beperkingen van de huidige zorg Neuropathische pijn (NP) is een ernstige vorm van chronische pijn veroorzaakt door laesies of ziekten die het somatosensorische zenuwstelsel aantasten. Het wordt gekenmerkt door brandende, schietende pijn en allodynie.) De wereldwijde prevalentie van NP in de bevolking is ongeveer 6-10%. De Canadese prevalentie van neuropathische pijn is 1,9% tot 3,4%, wat betekent dat ongeveer 302.000 tot 537.000 inwoners van Ontario lijden aan NP. Deze hoge prevalentie is zorgwekkend omdat NP gepaard gaat met aanzienlijke verminderingen van de kwaliteit van leven, hoge percentages comorbiditeit met slaapproblemen, depressie en angst, en hoge economische kosten voor het individu en de samenleving. Huidige farmacologische behandelingen voor NP, waaronder anticonvulsiva, antidepressiva en opioïden, hebben een laag slagingspercentage (25%) en de meeste patiënten ervaren bijwerkingen3, waardoor veel patiënten geen effectieve behandeling hebben. Niet-farmacologische en interventionele behandelingen bieden aanvullende benaderingen voor het beheersen van NP, waaronder ruggenmergstimulatie, perifere zenuwstimulatie, dorsale wortelganglionstimulatie, intrathecale medicijnafgiftesystemen, sympathische zenuwblokkades, radiofrequente ablatie, epidurale steroïdinjecties en chemische neurolyse, maar veel patiënten blijven refractair voor beschikbare NP-therapieën.

1.2 Werkingsmechanisme van ruggenmergstimulatie (SCS) Ruggenmergstimulatie (SCS) moduleert pijnsignalisering via elektrische stimulatie van dorsale kolomvezels, waardoor de transmissie van nociceptieve signalen naar de hersenen wordt verstoord. Neuromodulatiebenaderingen zoals SCS zijn vaak effectief voor het behandelen van chronische refractaire NP-syndromen, maar de langetermijnvoordelen zijn bij sommige patiënten beperkt. Er is bewijs dat de voordelen van SCS bij diabetische NP ondersteunt en de superioriteit ervan boven herhaalde chirurgie voor patiënten met een voorgeschiedenis van failed back surgery syndrome (FBSS), en de kosten-batenvoordelen van SCS ondersteunen ook het gebruik ervan.

1.3 Paresthesie-gebaseerde versus paresthesie-vrije ruggenmergstimulatie Moderne SCS gebruikt epidurale leads gepositioneerd over de dorsale kolommen, geprogrammeerd voor paresthesie-gebaseerde (PB-SCS) typisch onder 80 Hz, of paresthesie-vrije (PF-SCS) modi (500-10.000 Hz hoge frequentie.

Paresthesie-gebaseerde SCS (PB-SCS), met stimulerende frequenties lager dan 80 Hz, is uitgebreid gebruikt om NP in de ledematen te behandelen met of zonder axiale pijn, met een gemiddelde vermindering van pijnintensiteit van 60%.8 PB-SCS heeft echter beperkingen, waaronder tot 40% van de patiënten die vermindering van voordeel rapporteren een jaar na implantatie en 10% tot 15% die pijnlijke of oncomfortabele paresthesieën ervaren.9 De recente toename in beschikbaarheid en gebruik van paresthesie-vrije SCS (PF-SCS) modi die hoge stimulerende frequenties gebruiken (500-10.000 Hz) zijn potentieel effectievere hulpmiddelen om NP te behandelen. PF-SCS heeft een aantal voordelen ten opzichte van PB-SCS. PF-SCS stimuleert analgetische paden binnen het zenuwstelsel zonder vezels te stimuleren die verantwoordelijk zijn voor paresthesieën (d.w.z. zonder tintelingen), waardoor het beter verdraagbaar is voor patiënten. PF-SCS is waarschijnlijk effectiever dan PB-SCS, dat pijnsignalen simpelweg maskeert met paresthesie. In de cruciale SENZA-RCT toonde HF10 superieure responderpercentages aan vergeleken met traditionele lage-frequentie SCS na 3 maanden (rugpijn: 84,5% vs 43,8%; beenpijn: 83,1% vs 55,5%) en behield superioriteit gedurende 12-24 maanden, zonder paresthesieën gerapporteerd bij HF10-ontvangers.

Kwaliteit-van-levenanalyses uit het SENZA-programma tonen grotere verbeteringen (Oxygen Desaturation Index (ODI), slaapkwaliteit, algemeen functioneren, klinische indruk van verandering) met HF10 dan met conventionele SCS na 12 maanden. Ten slotte, omdat PF-SCS niet waarneembaar is, is het minder vatbaar voor gewenning en kan het duurzamere effecten hebben.

OHTA-beoordeling toont aan dat zowel PF-SCS als PB-SCS effectief zijn, met enige aanwijzing dat PF-SCS effectiever kan zijn. Het OHTA-rapport concludeert dat perifere zenuwstimulatie voor chronische neuropathische pijn waarschijnlijk pijn vermindert met 2,5-4 punten op een schaal van 0-10, ≥50% pijnverlichting bereikt bij 50-70% van de patiënten, kwaliteit van leven verbetert (EQ-5D, SF-36), meer dan 80% patiënttevredenheid oplevert, over het algemeen veilig is met lage ernstige bijwerkingenpercentages, en kosteneffectief kan zijn in Ontario (ICER $30.000-$50.000/QALY), hoewel bewijs beperkt blijft en hoogwaardige geblindeerde onderzoeken nodig zijn. (Hoewel dit allemaal de effecten kan overschatten omdat blindering niet mogelijk was.

Onze onderzoeksgroep heeft recent bewijs gesynthetiseerd dat PF-SCS ondersteunt bij complex regionaal pijnsyndroom, een type NP, en zeer veelbelovende effecten heeft gevonden, waarbij alle 13 studies een vermindering in pijnintensiteit identificeerden (variërend van 30% tot 100%). De 13 studies omvatten echter slechts 62 patiënten in totaal, en slechts één studie was een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Evenzo zijn onze eigen ongepubliceerde, observationele gegevens zeer veelbelovend. Onder 61 patiënten was de gemiddelde afname in pijn na 6 maanden PF-SCS 2,5 punten op een numerieke beoordelingsschaal voor pijn van 0 tot 10. Geen van deze studies was echter volledig geblindeerd, wat leidt tot een hoog risico op bias en de mogelijkheid dat de veelbelovende effecten te wijten zijn aan placebo-effecten in plaats van echte behandelingseffecten..Patiënten met chronische pijn geven vaak de voorkeur aan niet-medicamenteuze opties en paresthesie-vrije stimulatie vanwege comfort, onafhankelijkheid van slaap/positie en bruikbaarheid van het apparaat. HTA-processen en patiëntenervaring-inputs in Ontario bevestigden positieve patiëntgerapporteerde voordelen en voorkeuren voor neuromodulatie (inclusief PNS), wat verder ondersteuning biedt voor gerandomiseerde evaluatie van PF-SCS onder blindering.

Een belangrijk kenmerk van PF-SCS is de mogelijkheid om een volledig geblindeerde RCT toe te staan, wat niet mogelijk was in RCT's die PB-SCS testten. Dit is belangrijk vanuit onderzoeksperspectief om bias in evaluatie van uitkomsten te verminderen,9 aangezien pijnonderzoek vatbaar is voor overschatting van behandelingseffecten zonder goede blindering. Inderdaad, slechts één geblindeerde RCT die het effect van SCS op NP testte, is gepubliceerd. In deze cross-over RCT met 50 patiënten ontvingen patiënten twee periodes van 3 maanden PF-SCS en twee periodes van 3 maanden placebo in willekeurige volgorde, maar de studiev verpleegkundige die de stimulatorinstellingen instelde en gegevens verzamelde was niet geblindeerd. De studie vond geen verschil in de vermindering van pijn-gerelateerde beperkingen met PF-SCS, maar pijn werd niet geëvalueerd als primaire uitkomst. De auteurs interpreteerden deze bevinding van gelijke afname in beperkingsindex over placebo- en PF-SCS-periodes als bewijs voor het placebo-effect, wat suggereert dat eerdere open-label studies die een effect van PF-SCS op pijn toonden mogelijk geen echte behandelingseffecten weerspiegelden. Onze groep en anderen hebben echter zorgen geuit over de methodologie van deze studie en de studie volgde belangrijke aanbevelingen voor SCS-studieontwerp niet. Van primair belang is dat er geen washout was tussen behandelingsperiodes, wat kan leiden tot contaminatie tussen behandelingen en resultaten kan beïnvloeden richting de nulhypothese, en het effect van de behandelingen werd berekend tegen een enkele baseline-meting genomen aan het begin van de studie in plaats van een baseline genomen aan het begin van elke behandelingsperiode. Dus elk gunstig effect van eerdere behandelingsperiodes kan worden weerspiegeld in latere veranderingsscores, waardoor latere placebo-behandelingsperiodes mogelijk gunstig lijken, wat opnieuw de studieresultaten beïnvloedt richting de nulhypothese. Om de tekortkoming van de vorige studie direct aan te pakken, zullen we in deze studie een Placebo versus Actieve Ruggenmergstimulatie (PAcStim) RCT uitvoeren voor refractaire NP, een geblindeerde, multicentrische, cross-over RCT bij 90 patiënten die SCS-implantatie zullen ondergaan. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen om 6 weken actieve stimulatie (PF-SCS) te ontvangen gevolgd door 2 weken washout en 6 weken placebo (d.w.z. lage amplitude) stimulatie, of vice versa.