Estudo Randomizado Controlado sobre Estimulação da Medula Espinhal para Dor Refratária: o RCT PAcStim (PAcStim)

1. Antecedentes e Fundamentação 1.1 Carga clínica e limitação dos cuidados atuais A dor neuropática (NP) é uma forma grave de dor crónica causada por lesões ou doenças que afetam o sistema nervoso somatossensorial. Caracteriza-se por dor ardente, em pontadas e alodinia. A prevalência populacional global de NP é de cerca de 6-10%. A prevalência canadiana de dor neuropática é de 1,9% a 3,4%, o que significa que aproximadamente 302.000 a 537.000 habitantes do Ontário sofrem de NP. Esta elevada prevalência é preocupante porque a NP está associada a reduções substanciais na qualidade de vida, elevadas taxas de comorbilidade com problemas de sono, depressão e ansiedade, e elevados custos económicos para o indivíduo e a sociedade. Os tratamentos farmacológicos atuais para a NP, incluindo anticonvulsivantes, antidepressivos e opioides, têm uma baixa taxa de sucesso (25%) e a maioria dos doentes experiencia efeitos adversos3, deixando muitos doentes sem tratamento eficaz. Os tratamentos não farmacológicos e intervencionistas oferecem abordagens adicionais para o controlo da NP, incluindo estimulação da medula espinal, estimulação do nervo periférico, estimulação do gânglio da raiz dorsal, sistemas de administração de fármacos intratecais, bloqueios do nervo simpático, ablação por radiofrequência, injeções epidurais de esteroides e neuroquímia, mas muitos doentes permanecem refratários às terapias disponíveis para a NP.

1.2 Mecanismo de ação da estimulação da medula espinal (SCS) A estimulação da medula espinal (SCS) modula a sinalização da dor através da estimulação elétrica das fibras das colunas dorsais, interferindo na transmissão de sinais nociceptivos para o cérebro. As abordagens de neuromodulação, como a SCS, são frequentemente eficazes no tratamento de síndromes de NP crónica refratária, mas os benefícios a longo prazo são limitados em alguns doentes. Existem evidências que suportam os benefícios da SCS na NP diabética e a sua superioridade em relação à cirurgia repetida para doentes com histórico de síndrome de cirurgia lombar prévia falhada (FBSS), e os benefícios de custo da SCS também apoiam a sua utilização.

1.3 Estimulação da medula espinal baseada em parestesia vs. livre de parestesia A SCS moderna utiliza elétrodos epidurais posicionados sobre as colunas dorsais, programados para modos baseados em parestesia (PB-SCS), tipicamente abaixo de 80 Hz, ou modos livres de parestesia (PF-SCS) (alta frequência de 500-10.000 Hz).

A SCS baseada em parestesia (PB-SCS), com frequências de estimulação inferiores a 80 Hz, tem sido amplamente utilizada para tratar NP nos membros, com ou sem dor axial, com uma redução média na intensidade da dor de 60%.8 No entanto, a PB-SCS tem limitações, incluindo até 40% dos doentes a reportarem atenuação do benefício um ano após o implante e 10% a 15% a experienciarem parestesias dolorosas ou desconfortáveis.9 O recente aumento na disponibilidade e utilização de modos de SCS livre de parestesia (PF-SCS) que utilizam altas frequências de estimulação (500-10.000 Hz) são potencialmente ferramentas mais eficazes para tratar a NP. A PF-SCS tem várias vantagens em relação à PB-SCS. A PF-SCS estimula vias analgésicas dentro do sistema nervoso sem estimular as fibras responsáveis pelas parestesias (ou seja, sem formigueiro), tornando-a mais tolerável para os doentes. A PF-SCS é provavelmente mais eficaz do que a PB-SCS, que simplesmente mascara os sinais de dor com parestesia. No ensaio pivotal SENZA-RCT, a HF10 demonstrou taxas de resposta superiores em relação à SCS tradicional de baixa frequência aos 3 meses (dor lombar: 84,5% vs 43,8%; dor na perna: 83,1% vs 55,5%) e manteve a superioridade ao longo de 12-24 meses, sem parestesias reportadas nos recetores de HF10.

As análises de qualidade de vida do programa SENZA mostram maiores melhorias (Índice de Dessaturação de Oxigénio (ODI), qualidade do sono, funcionamento global, impressão clínica de mudança) com a HF10 do que com a SCS convencional aos 12 meses. Finalmente, como a PF-SCS é impercetível, é menos suscetível à habituação e pode ter efeitos mais duradouros.

A avaliação da OHTA mostra que tanto a PF-SCS como a PB-SCS são eficazes, com alguma indicação de que a PF-SCS pode ser mais eficaz. O relatório da OHTA conclui que a estimulação do nervo periférico para dor neuropática crónica provavelmente reduz a dor em 2,5-4 pontos numa escala de 0-10, atinge alívio da dor ≥50% em 50-70% dos doentes, melhora a qualidade de vida (EQ-5D, SF-36), produz mais de 80% de satisfação do doente, é geralmente segura com baixas taxas de eventos adversos graves, e pode ser custo-eficaz no Ontário (ICER $30.000-$50.000/QALY), embora as evidências permaneçam limitadas e sejam necessários ensaios cegos de alta qualidade. (No entanto, estes podem todos sobrestimar os efeitos porque o cegamento não foi possível.

O nosso grupo de investigação sintetizou recentemente evidências que apoiam a PF-SCS na síndrome de dor regional complexa, um tipo de NP, e encontrou efeitos muito promissores, com todos os 13 estudos a identificarem uma redução na intensidade da dor (variando de 30% a 100%). No entanto, os 13 estudos incluíram apenas 62 doentes no total, e apenas um estudo foi um ensaio controlado randomizado. Da mesma forma, os nossos próprios dados observacionais não publicados são muito promissores. Entre 61 doentes, a diminuição média da dor após 6 meses de PF-SCS foi de 2,5 pontos numa escala de avaliação numérica de dor de 0 a 10. No entanto, nenhum destes estudos foi totalmente cego, levando a um alto risco de viés e à possibilidade de os efeitos promissores serem devidos a efeitos placebo em vez de efeitos reais do tratamento..Doentes com dor crónica frequentemente expressam preferências por opções não medicamentosas e estimulação livre de parestesia devido ao conforto, independência de posição/sono e usabilidade do dispositivo. Os processos de HTA e as contribuições da experiência do doente no Ontário ecoaram benefícios positivos reportados pelos doentes e preferências por neuromodulação (incluindo PNS), apoiando ainda mais a avaliação randomizada da PF-SCS sob cegamento.

Uma característica importante da PF-SCS é o potencial para permitir um RCT totalmente cego, o que não foi possível nos RCTs que testaram a PB-SCS. Isto é importante do ponto de vista da investigação para reduzir o viés na avaliação dos resultados,9 uma vez que a investigação sobre dor é propensa a sobrestimar os efeitos do tratamento sem um cegamento adequado. De facto, apenas um RCT cego testando o efeito da SCS na NP foi publicado. Neste RCT cruzado com 50 doentes, os doentes receberam dois períodos de 3 meses de PF-SCS e dois períodos de 3 meses de placebo em ordem aleatória, mas a enfermeira do ensaio que definiu as configurações do estimulador e recolheu os dados não estava cega. O estudo não encontrou diferença na redução da incapacidade associada à dor com a PF-SCS, mas a dor não foi avaliada como desfecho primário. Os autores interpretaram esta descoberta de diminuição igual no índice de incapacidade entre os períodos de placebo e PF-SCS como evidência do efeito placebo, sugerindo que estudos anteriores abertos que mostraram um efeito da PF-SCS na dor podem não ter refletido efeitos reais do tratamento. No entanto, o nosso grupo e outros levantaram preocupações sobre a metodologia deste estudo, e o estudo não aderiu a recomendações para o desenho de estudos de SCS de formas importantes. A principal preocupação é que não houve período de washout entre os períodos de tratamento, o que poderia levar à contaminação entre tratamentos e enviesar os resultados para o nulo, e o efeito dos tratamentos foi calculado em relação a uma única medição basal realizada no início do estudo, em vez de uma basal realizada no início de cada período de tratamento. Assim, qualquer efeito benéfico de períodos de tratamento anteriores poderia refletir-se nas pontuações de mudança subsequentes, potencialmente fazendo com que períodos de tratamento com placebo subsequentes pareçam benéficos, novamente enviesando o resultado do estudo para o nulo. Para abordar diretamente a limitação do ensaio anterior, neste ensaio conduziremos um RCT Placebo versus Estimulação da Medula Espinal Ativa (PAcStim) para NP refratária, um RCT cruzado, multicêntrico e cego em 90 doentes que receberão implante de SCS. Os doentes serão aleatoriamente alocados para receber 6 semanas de estimulação ativa (PF-SCS) seguida de washout de 2 semanas e 6 semanas de estimulação com placebo (ou seja, baixa amplitude), ou vice-versa.