非侵襲的出生前除外診断の医療経済評価 (PRENATSAFE)

母体血液中に循環する無細胞胎児DNA（ccffDNA）の微量分画が発見されて以来、単純な血液サンプルを用いた非侵襲的出生前診断（NIPD）技術が開発され、1）染色体異常のスクリーニング、2）胎児性別の診断、3）母体が保有しない変異の検出（PCRによる除外NIPD）に用いられています。

PCRによる除外NIPDは現在、特定の一般的な変異に対して利用可能ですが、各変異ごとの開発にはセンターあたり3～6週間を要します。 PCR NIPDの開発プロセスは、各検査対象変異に対して時間とコストがかかるため、この技術へのアクセスが制限されています。 実際には、フランスでは多数の異なる遺伝子および特定の遺伝子の複数の変異が存在するため、重篤な単一遺伝子疾患を伝播するリスクのあるカップルに広く提供されていません。

次世代シーケンシング（NGS）は、数百万のシーケンシング反応を同時並行で実行する技術であり、同じヌクレオチド配列を数百回シーケンシングすることが可能です。 これにより、シーケンシングされた塩基の性質に関する定性的情報と、塩基がシーケンシングされた回数（リード数）に関する定量的情報が得られます。 全ゲノムの約2％しか分析できませんが、エクソームのNGSシーケンシングは、私たちのゲノムに存在する約22,000遺伝子のほぼ全てのエクソンに対応しています。 ただし、これにより大量のデータが生成され、追加コストが発生します。

診断検査室での普及以来、いくつかのチームは病原性変異を除外するためのNGSベースのNIPDを開発しました。 追加の開発段階を必要とせずに、複数の病原性変異を分析することが可能です。 NGSベースのNIPDが堅牢で信頼性の高い技術であることが実証されていますが、試薬コストが追加でかかります。

フランスでは、家族歴に基づき、年間1,700～1,800件の単一遺伝子疾患に対する出生前診断検査（PND）が実施されています。 侵襲的PNDを受けるカップルの35～40％が、PrenatSafeプロジェクトで提案されているように、NGSによるNIPDの恩恵を受ける可能性があります。 PCRまたはNGSによるNIPDの利用可能性の向上は、長期的にはカップルの需要にも影響を与える可能性があります。 フランスでは、NGSによるNIPDの導入により、再発リスクが低い多くのカップル（新生突然変異の場合）が医原性がないためこれを選択する可能性が高く、NIPDの依頼が増加すると予想されます。

NGSのような標準化され一般化可能な技術の使用により可能となったNGSによるNIPDの急速かつ広範な普及は、国内全体の診療慣行を変革するでしょう。 したがって、PrenatSafeプロジェクトは、エクソームシーケンシングを含む自動化・標準化されたNGS技術を使用し、除外NIPDのほぼ全ての適応をカバーする、現在の標準手順（臨床現場で実施されるPCRによるNIPD、または侵襲的サンプリング（絨毛生検または羊水穿刺）によるPND）と比較した、NGSによるNIPDの費用対効果を評価することを目的としています。

このプロジェクトは、単一の標準化技術を用いた、前向きエクソームベースNIPDの初の費用帰結分析です。 目的は、有益かつ経済的に実行可能であることが証明されれば、この革新的技術を日常診療に導入することです。 除外のためのエクソームベースNIPDは、ccfDNA抽出からシーケンシングまで完全に自動化できます。 これにより人的エラーのリスクが低減され、出生前診断の要件に合った検査期間が実現します。 成功すれば、エクソームベースNIPDは、胎児喪失のリスクを増加させることなく、侵襲的PNDに先行する代替手段となります。 非常に多くの適応に対して利用可能となり、フランスの他の出生前診断センターへ容易に移転できるでしょう。