Terveystaloudellinen arviointi ei-invasiivisesta prenataalisesta poissulkemisdiagnoosista (PRENATSAFE)
Terveystaloudellinen arvio ei-invasiivisesta esisynnytysdiagnostiikasta
Äidin verestä löydetyn pienen osan kiertävää soluvapaata sikiön DNA:ta (ccffDNA) jälkeen on kehitetty ei-invasiivisia prenataalisen diagnostiikan (NIPD) tekniikoita, jotka käyttävät yksinkertaista verinäytettä 1) seulomaan kromosomipoikkeavuuksia, 2) diagnosoimaan sikiön sukupuolen ja 3) tunnistamaan äidin kantamattomia variantteja (poissulkemis-NIPD PCR:llä).
Poissulkemis-NIPD PCR:llä on tällä hetkellä saatavilla tietyille yleisille varianteille, mutta kunkin variantin kehittäminen vie 3-6 viikkoa keskustaa kohden. PCR-NIPD:n kehitysprosessi on pitkä ja kallis kullekin testatulle variantille, mikä rajoittaa tämän tekniikan saatavuutta. Käytännössä tämä tekniikka ei ole laajasti saatavilla ranskalaisille pareille, joilla on riski siirtää vakava monogeeninen sairaus, johtuen suuresta määrästä erilaisia geenejä ja useista tietyn geenin varianteista.
Seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) perustuu miljoonien sekvensointireaktioiden samanaikaiseen, rinnakkaiseen suorittamiseen, mikä mahdollistaa saman nukleotidisekvenssin sekvensoinnin satoja kertoja. Se tarjoaa kvalitatiivista tietoa sekvensoidun emäksen luonteesta sekä kvantitatiivista tietoa siitä, kuinka monta kertaa emästä on sekvensoitu (lukuja). Vaikka se sallii vain noin 2 % koko genomin analyysin, eksomin NGS-sekvensointi vastaa lähes kaikkia noin 22 000 geenimme eksoneja. Tämä kuitenkin tuottaa suuren määrän dataa, mikä johtaa lisäkustannuksiin.
Sen laajan käyttöönoton jälkeen diagnostisissa laboratorioissa jotkut ryhmät ovat kehittäneet NGS-pohjaisen NIPD:n patogeenisen variantin poissulkemiseksi. Se mahdollistaa useiden patogeenisten varianttien analysoinnin ilman lisäkehitysvaihetta. He ovat osoittaneet, että NGS-pohjainen NIPD on vankka ja luotettava tekniikka, mutta se aiheuttaa lisäreagenssikustannuksia.
Ranskassa suoritetaan perhehistorian vuoksi 1 700–1 800 prenataalista diagnostiikkatestia (PND) monogeenisille sairauksille vuosittain. 35–40 % invasiiviseen PND:hen menevistä pareista voisi hyötyä NGS-pohjaisesta NIPD:stä, kuten PrenatSafe-hankkeessa ehdotetaan. NIPD:n lisääntynyt saatavuus, olipa se PCR- tai NGS-pohjaista, voi myös vaikuttaa parien kysyntään pitkällä aikavälillä. Ranskassa NGS-pohjaisen NIPD:n käyttöönotto todennäköisesti johtaa NIPD-pyyntöjen kasvuun, sillä monet parit, joilla on pieni toistumisriski (de novo -mutaatioiden tapauksessa), valitsevat sen todennäköisesti sen iatrogeniattomuuden vuoksi.
NGS-pohjaisen NIPD:n nopea ja laaja leviäminen, joka on mahdollistunut standardoidun, yleistettävän tekniikan kuten NGS:n käytöllä, muuttaa käytäntöjämme koko maassa. PrenatSafe-hankkeen tavoitteena on arvioida NGS-pohjaisen NIPD:n kustannus-hyöty-suhdetta nykyiseen standardimenettelyyn verrattuna: PCR-pohjaiseen NIPD:hen, kun sitä suoritetaan kliinisessä käytännössä, tai invasiiviseen näytteenottoon perustuvaan PND:hen (trofoblastibiopsia tai amniopunkto), käyttäen automatisoitua, standardoitua NGS-tekniikkaa, joka sisältää eksomisekvensoinnin ja kattaa lähes kaikki poissulkemis-NIPD:n indikaatiot.
Tämä projekti on ensimmäinen kustannus-seurausanalyysi prospektiivisesta eksomipohjaisesta NIPD:stä, käyttäen yhtä standardoitua tekniikkaa. Tavoitteena on tuoda tämä innovatiivinen tekniikka rutiinikäyttöön, jos se osoittautuu hyödylliseksi ja taloudellisesti kannattavaksi. Eksomipohjainen poissulkemis-NIPD voidaan automatisoida kokonaan ccffDNA:n eristyksestä sekvensointiin asti. Tämä vähentää inhimillisen virheen riskiä ja tuottaa käsittelyajat prenataalisen diagnostiikan vaatimusten mukaisiksi. Onnistuessaan eksomipohjainen NIPD tulisi aikaisemmaksi vaihtoehdoksi invasiiviselle PND:lle lisäämättä sikiönmenetyksen riskiä. Se olisi saatavilla hyvin monille indikaatioille ja voitaisiin helposti siirtää muihin prenataalisen diagnostiikan keskuksiin Ranskassa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimukseen pyritään saamaan osallistumaan pareja, joille on annettu geneettinen neuvonta tai jotka ovat raskauden seurantakäynnillä ennen synnytystä. Tutkimuksessa saadut NGS-pohjaisen NIPD:n tuloksia ei paljasteta parille tai heidän lääkärilleen, eikä niillä ole vaikutusta kliiniseen hoitoon.
NGS-pohjaisen NIPD:n avulla ei diagnosoida muita sairauksia. Analyysi suoritetaan kuitenkin todellisissa olosuhteissa, ja tulosten saamiseen kuluu alle kymmenen työpäivää, jotta voidaan arvioida tarkasti NIPD:n kustannuksia.
Valistunut suostumus hankitaan raskaana olevalta naiselta, hänen kumppaniltaan ja tarvittaessa molemmilta laillisilta huoltajilta lääkärin tai koulutetun geneettisen henkilökunnan (esim. geneettisen neuvonantajan tai toisen tutkijan) toimesta.
Raskaana olevalta naiselta otetaan kaksi ylimääräistä verinäytettä (yhteensä 20 ml, Streck-putket) rutiininomaisen raskauden seurannan aikana ennen mahdollista invasiivista prenataalista diagnoosia. Näistä putkista voidaan automaattisesti eristää kiertävää soluvapaata sikiön DNA:ta (cffDNA).
NGS-pohjainen NIPD suoritetaan trio- tai kvartettimuodossa, jossa sekvensoidaan eksomia cffDNA:sta ja isän, äidin sekä tarvittaessa aiemmin sairastuneen lapsen/sikiön genomisesta DNA:sta. Genomiset DNA-näytteet kerätään ja säilytetään joko osana rutiinikliinistä hoitoa tai siirretään tarvittaessa Necker-Enfants Malades -sairaalan (AP-HP) molekyyligeneettiseen laboratorioon. Sekvensointiin valmistautuminen kirjastoksi automatisoidaan Magnis Dx -järjestelmällä (Agilent Technologies), ja tietojen analysointi suoritetaan käyttäen omistettua bioinformatiikan algoritmia.
Tutkimuksessa rekisteröidään rutiinihoidon osana suoritettujen prenataalisten diagnoosien (invasiivinen PND tai PCR-pohjainen NIPD) tulokset sekä sikiönmenetykset ja raskauden lopputulokset.
Raskautta seurataan standardikliinisen käytännön mukaisesti, eikä tutkimustarkoituksiin tarvita ylimääräisiä käyntejä. PRENATSAFE-tutkimuksen seuranta päättyy kuukausi odotetun raskauden päättymisen jälkeen tai kolme kuukautta lääketieteellisen keskeytyksen jälkeen tapahtuvan jälkikäynnin jälkeen, mikäli sovellettavissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Julie STEFFANN, MD, PhD
- Puhelinnumero: +33 01 44 38 17 47
- Sähköposti: julie.steffann@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Sarah BOUCHARD, Project Manager
- Puhelinnumero: +33 01 42 19 28 79
- Sähköposti: sarah.bouchard@aphp.fr
Opiskelupaikat
-
-
Île-de-France Region
-
Paris, Île-de-France Region, Ranska, 75015
- Rekrytointi
- Hôpital Necker Enfants malades
-
Ottaa yhteyttä:
- Julie STEFFANN, MD, PhD
- Puhelinnumero: +33 01 44 38 17 47
- Sähköposti: julie.steffann@aphp.fr
-
Ottaa yhteyttä:
- Sarah BOUCHARD, Project advisor
- Puhelinnumero: +33 01 42 19 28 79
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Pariskunta yli 18-vuotias
- Vähintään 7 viikon raskausaikainen raskaus käynnissä
- Kliinisessa hoidossa tehty pyyntö invasiivisesta prenataalisesta diagnoosista tai PCR-pohjaisesta NIPD:stä erityisen vakavaa monogeenistä häiriötä varten, indikaatio vahvistettu moniammatillisen prenataalidiagnoosikeskuksen (CPDPN) toimesta
- Oikeutettu poissulkemisdiagnoosiin
- Aiheuttava geeni kuuluu Agilent V8 eksomikaappauskittiin
- Kansallisen yleisen sosiaaliturvajärjestelmän piirissä
- Raskaana olevan naisen ja hänen kumppaninsa antama tietoon perustuva suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Prenataalidiagnoosipyyntöä ei ole hyväksynyt moniammatillinen prenataalidiagnoosikeskus (CPDPN)
- Häiriö ei analysoitavissa seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (esim. kolmikertaiset toistolaajenemiset, sekvenssihomologia)
- Nainen kantaa patogeenista varianttia
- Nainen tai kumppani vapaudestaan riistetty, holhouksen alainen tai huoltajuuden alainen
- Indikaatiotapaus ei ole isä, lapsi tai edellisen raskauden sikiö pariskunnan sisällä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
NGS-pohjainen NIPD
Tutkimusryhmään kuuluvat raskaana olevat parit, joilla on riski siirtää vakava monogeeninen sairaus, ja joille ennen synnytystä tehtävä diagnoosi on hyväksytty moniammatillisen ennen synnytystä toimivan komitean toimesta.
Kelpoiset osallistujat ovat yli 18-vuotiaita, heillä on meneillään oleva raskaus (≥7 viikkoa) ja he täyttävät teknisiä kriteerejä NIPD:n poissulkemiseksi seuraavan sukupolven eksomisekvensoinnin avulla.
Tietoon perustuva suostumus vaaditaan.
|
Kaksi ylimääräistä 10 ml:n verinäytettä (Streck-putket) kerätään raskaana olevalta naiselta rutiininomaisen raskauden seurannan aikana ennen mahdollista invasiivista sikiön diagnoosia, mikäli se on tarpeen, äidin kiertävän DNA:n eristämiseksi.
Tämä kiertävä soluvapaa DNA sisältää pienen määrän sikiön DNA:ta, noin 10 %.
Eksomisekvensointi suoritetaan kiertävälle DNA:lle patogeenisen variantin poissulkemisen havaitsemiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kustannus-seurausanalyysi
Aikaikkuna: Osallistujavalinnasta alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeen 1 kuukauden ajan tai lopetuskäynnin jälkeen, enintään 8 kuukautta
|
Kokonaiskustannukset, jotka liittyvät ei-invasiiviseen sikiön diagnostiikkaan (NIPD) perustuen kiertävään soluvapaaseen sikiön DNA:han, jota analysoidaan seuraavan sukupolven eksomisekvensoinnilla, verrattuna nykyisiin sikiön diagnostiikkamenetelmiin.
|
Osallistujavalinnasta alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeen 1 kuukauden ajan tai lopetuskäynnin jälkeen, enintään 8 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NGS-pohjaisen NIPD:n kustannustehokkuusanalyysi
Aikaikkuna: Inkluusiosta lähtien odotetun synnytyspäivän jälkeiseen kuukauteen tai keskeytyskäynnin jälkeiseen konsultaatioon saakka, enintään 8 kuukautta
|
Invasiivisten prenataalidiagnoosien välttämisten määrä.
|
Inkluusiosta lähtien odotetun synnytyspäivän jälkeiseen kuukauteen tai keskeytyskäynnin jälkeiseen konsultaatioon saakka, enintään 8 kuukautta
|
|
Osallistumisaste NGS-pohjaisessa NIPD:ssä
Aikaikkuna: Osallistumisesta odotettuun synnytyspäivään asti tai päättämiskeskusteluun asti, korkeintaan 8 kuukautta
|
Osuus kelvollisista pareista, jotka suostuvat osallistumaan NGS-pohjaiseen NIPD:hen.
|
Osallistumisesta odotettuun synnytyspäivään asti tai päättämiskeskusteluun asti, korkeintaan 8 kuukautta
|
|
NGS-pohjaisen NIPD:n hyväksyttävyys
Aikaikkuna: Osallistumisesta alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeiseen kuukauteen tai raskaudenkeskeytyksen jälkeiseen neuvontaan saakka, enintään 8 kuukautta
|
NGS-pohjaisen NIPD:n hyväksyttävyys osallistuvien pariskuntien keskuudessa (kyselytutkimus tai kyselylomakkeen pistemäärä).
|
Osallistumisesta alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeiseen kuukauteen tai raskaudenkeskeytyksen jälkeiseen neuvontaan saakka, enintään 8 kuukautta
|
|
Ei-pätevien NIPD-tulosten määrä
Aikaikkuna: Osallistumisesta alkaen odotetun synnytyspäivän tai raskauden keskeyttämisen jälkeisen konsultaation jälkeen 1 kuukauteen, enintään 8 kuukautta
|
Osuus NGS-pohjaisista NIPD-testeistä, jotka tuottavat ei-päätöksellisiä tuloksia.
|
Osallistumisesta alkaen odotetun synnytyspäivän tai raskauden keskeyttämisen jälkeisen konsultaation jälkeen 1 kuukauteen, enintään 8 kuukautta
|
|
NGS-pohjaisen NIPD-epäonnistumiseen liittyvät tekijät
Aikaikkuna: Inkluusion alusta odotetun synnytyspäivän jälkeiseen kuukauteen tai päättymiskeskustelun jälkeiseen aikaan, enintään 8 kuukautta
|
Äitiin tai sikiöön liittyvät tekijät, jotka liittyvät NGS-pohjaisen NIPD:n epäonnistumiseen.
|
Inkluusion alusta odotetun synnytyspäivän jälkeiseen kuukauteen tai päättymiskeskustelun jälkeiseen aikaan, enintään 8 kuukautta
|
|
Genomiset alueet, joilla NIPD:tä ei voida luotettavasti suorittaa
Aikaikkuna: Osallistumisesta odotettuun synnytyspäivään tai raskauden päättämisen jälkeiseen konsultaatioon asti ja vielä sen jälkeenkin 1 kuukauden ajan, enintään 8 kuukautta
|
Genomisten alueiden tunnistaminen, joilla on epäluotettavia NGS-pohjaisia NIPD-tuloksia.
|
Osallistumisesta odotettuun synnytyspäivään tai raskauden päättämisen jälkeiseen konsultaatioon asti ja vielä sen jälkeenkin 1 kuukauden ajan, enintään 8 kuukautta
|
|
NGS-pohjaisen NIPD:n toteutettavuus monikkoraskauksissa
Aikaikkuna: Osallistumisesta alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeiseen 1 kuukauteen tai raskaudenkeskeytystä seuraavaan konsultaatioon, enintään 8 kuukautta
|
NGS-pohjaisen NIPD:n toteutettavuuden ja luotettavuuden arviointi kaksos- tai monikkoraskauksissa.
|
Osallistumisesta alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeiseen 1 kuukauteen tai raskaudenkeskeytystä seuraavaan konsultaatioon, enintään 8 kuukautta
|
|
NGS-pohjaisen NIPD:n budjettivaikutusanalyysi
Aikaikkuna: Sisällyttämisestä alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeiseen 1 kuukauteen tai jälkikäyntikäyntiin asti, enintään 8 kuukautta
|
Genomisekvensointiin perustuvan NIPD:n käyttöönoton ja laajamittaisen toteuttamisen kokonaiskustannusarviot terveydenhuoltojärjestelmässä.
|
Sisällyttämisestä alkaen odotetun synnytyspäivän jälkeiseen 1 kuukauteen tai jälkikäyntikäyntiin asti, enintään 8 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Julie STEFFANN, MD,PhD, Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP240985
- IDRCB (Muu tunniste: 2025-A02589-40)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .