Valutazione Economico-Sanitaria della Diagnosi Prenatale Non Invasiva di Esclusione (PRENATSAFE)

Dalla scoperta di una piccola frazione di DNA fetale libero circolante (ccffDNA) nel sangue materno, sono state sviluppate tecniche di diagnosi prenatale non invasiva (NIPD) che utilizzano un semplice campione di sangue per 1) lo screening delle anomalie cromosomiche, 2) la diagnosi del sesso fetale e 3) la rilevazione di varianti non portate dalla madre (NIPD di esclusione mediante PCR).

La NIPD di esclusione mediante PCR è attualmente disponibile per alcune varianti comuni, ma lo sviluppo per ciascuna variante richiede 3-6 settimane per centro. Il processo di sviluppo per la NIPD mediante PCR è lungo e costoso per ogni variante testata, limitando così l'accesso a questa tecnica. Nella pratica, questa tecnica non è ampiamente disponibile per le coppie a rischio di trasmettere una malattia monogenica grave in Francia, a causa del gran numero di geni diversi e delle molteplici varianti di un dato gene.

Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) si basa sull'esecuzione simultanea e parallela di milioni di reazioni di sequenziamento, consentendo di sequenziare centinaia di volte la stessa sequenza nucleotidica. Fornisce informazioni qualitative sulla natura della base sequenziata, nonché informazioni quantitative sul numero di volte in cui la base è stata sequenziata (letture). Sebbene consenta di analizzare solo circa il 2% dell'intero genoma, il sequenziamento NGS dell'esoma corrisponde a quasi tutti gli esoni dei circa 22.000 geni del nostro genoma. Tuttavia, questo genera una grande quantità di dati, comportando costi aggiuntivi.

Dalla sua ampia adozione da parte dei laboratori diagnostici, alcuni team hanno sviluppato una NIPD basata su NGS per l'esclusione di una variante patogena. Consente l'analisi di molteplici varianti patogene senza richiedere una fase di sviluppo aggiuntiva. Hanno dimostrato che la NIPD basata su NGS è una tecnologia robusta e affidabile, ma che comporta costi aggiuntivi per i reagenti.

In Francia, ogni anno vengono eseguiti 1.700-1.800 test diagnostici prenatali (PND) per malattie monogeniche a causa della storia familiare. Tra il 35 e il 40% delle coppie che si sottopongono a PND invasivo potrebbe beneficiare della NIPD mediante NGS, come proposto nel progetto PrenatSafe. La maggiore disponibilità della NIPD, sia mediante PCR che NGS, potrebbe anche influenzare la domanda delle coppie a lungo termine. In Francia, l'introduzione della NIPD mediante NGS probabilmente porterà a un aumento delle richieste di NIPD, poiché molte coppie con un basso rischio di ricorrenza (nel caso di mutazioni de novo) probabilmente opteranno per essa a causa della sua mancanza di iatrogenicità.

La rapida e diffusa diffusione della NIPD mediante NGS, resa possibile dall'uso di una tecnica standardizzata e generalizzabile come l'NGS, trasformerà le nostre pratiche in tutto il paese. Il progetto PrenatSafe mira quindi a valutare il rapporto costo/beneficio della NIPD mediante NGS rispetto alla procedura standard attuale: NIPD mediante PCR quando eseguita nella pratica clinica o PND mediante campionamento invasivo (biopsia del trofoblasto o amniocentesi), utilizzando una tecnica NGS automatizzata e standardizzata che coinvolge il sequenziamento dell'esoma, che copre quasi tutte le indicazioni per la NIPD di esclusione.

Questo progetto è la prima analisi costo-conseguenza prospettica della NIPD basata sull'esoma, utilizzando una singola tecnica standardizzata. L'obiettivo è tradurre questa tecnologia innovativa nella pratica di routine se si dimostra benefica ed economicamente sostenibile. La NIPD basata sull'esoma per l'esclusione può essere completamente automatizzata, dall'estrazione del ccfDNA al sequenziamento. Ciò riduce il rischio di errore umano e allinea i tempi di risposta ai requisiti della diagnosi prenatale. Se avrà successo, la NIPD basata sull'esoma diventerebbe un'alternativa più precoce al PND invasivo senza aumentare il rischio di perdita fetale. Sarebbe disponibile per un numero molto elevato di indicazioni e potrebbe essere facilmente trasferita ad altri centri di diagnosi prenatale in Francia.