Gezondheidseconomische evaluatie van niet-invasieve prenatale uitsluitingsdiagnostiek (PRENATSAFE)

Sinds de ontdekking van een kleine fractie circulerend celvrij foetaal DNA (ccffDNA) in het bloed van de moeder, zijn niet-invasieve prenatale diagnostiek (NIPD) technieken met behulp van een eenvoudig bloedmonster ontwikkeld om 1) te screenen op chromosomale afwijkingen, 2) het geslacht van de foetus te diagnosticeren, en 3) varianten die niet door de moeder worden gedragen op te sporen (uitsluitings-NIPD via PCR).

Uitsluitings-NIPD via PCR is momenteel beschikbaar voor bepaalde veelvoorkomende varianten, maar de ontwikkeling ervan voor elke variant kost 3-6 weken per centrum. Het ontwikkelingsproces voor PCR-NIPD is langdurig en kostbaar voor elke geteste variant, waardoor de toegang tot deze techniek beperkt wordt. In de praktijk is deze techniek niet breed beschikbaar voor stellen met een risico op het overdragen van een ernstige monogene ziekte in Frankrijk, vanwege het grote aantal verschillende genen en de meerdere varianten van een bepaald gen.

Next-generation sequencing (NGS) is gebaseerd op de gelijktijdige, parallelle uitvoering van miljoenen sequencingreacties, waardoor dezelfde nucleotidesequentie honderden keren gesequenced kan worden. Het levert kwalitatieve informatie over de aard van de gesequencede base, evenals kwantitatieve informatie over het aantal keren dat de base is gesequenced (reads). Hoewel het slechts de analyse van ongeveer 2% van het volledige genoom mogelijk maakt, komt NGS-sequencing van het exoom overeen met bijna alle exons van de ongeveer 22.000 genen in ons genoom. Dit genereert echter een grote hoeveelheid data, wat leidt tot extra kosten.

Sinds de wijdverspreide adoptie door diagnostische laboratoria hebben sommige teams een NGS-gebaseerde NIPD ontwikkeld voor de uitsluiting van een pathogene variant. Het maakt de analyse van meerdere pathogene varianten mogelijk zonder een extra ontwikkelingsfase te vereisen. Ze hebben aangetoond dat NGS-gebaseerde NIPD een robuuste en betrouwbare technologie is, maar wel extra reagenskosten met zich meebrengt.

In Frankrijk worden jaarlijks 1.700 tot 1.800 prenatale diagnostische tests (PND) voor monogene ziekten uitgevoerd vanwege de familiegeschiedenis. Tussen 35 en 40% van de stellen die invasieve PND ondergaan, zouden baat kunnen hebben bij NIPD via NGS, zoals voorgesteld in het PrenatSafe-project. De toegenomen beschikbaarheid van NIPD, ofwel via PCR of NGS, zou op de lange termijn ook de vraag van stellen kunnen beïnvloeden. In Frankrijk zal de introductie van NIPD via NGS waarschijnlijk leiden tot een toename van aanvragen voor NIPD, aangezien veel stellen met een laag recidiefrisico (in het geval van de novo-mutaties) er waarschijnlijk voor zullen kiezen vanwege het ontbreken van iatrogeniciteit.

De snelle en wijdverspreide opkomst van NIPD via NGS, mogelijk gemaakt door het gebruik van een gestandaardiseerde, generaliseerbare techniek zoals NGS, zal onze praktijken in het hele land transformeren. Het PrenatSafe-project heeft daarom tot doel de kosten/baten-verhouding van NIPD via NGS te evalueren in vergelijking met de huidige standaardprocedure: NIPD via PCR wanneer uitgevoerd in de klinische praktijk of PND via invasieve bemonstering (trofoblastbiopsie of vruchtwaterpunctie), met behulp van een geautomatiseerde, gestandaardiseerde NGS-techniek waarbij exoomsequencing betrokken is, die bijna alle indicaties voor uitsluitings-NIPD dekt.

Dit project is de eerste kosten-consequentieanalyse van prospectieve exoom-gebaseerde NIPD, met behulp van een enkele gestandaardiseerde techniek. Het doel is om deze innovatieve technologie in de routinematige praktijk te vertalen als het gunstig en economisch haalbaar blijkt. Exoom-gebaseerde NIPD voor uitsluiting kan volledig geautomatiseerd worden, van ccffDNA-extractie tot sequencing. Dit vermindert het risico op menselijke fouten en brengt de doorlooptijden in overeenstemming met de eisen van prenatale diagnostiek. Als het succesvol is, zou exoom-gebaseerde NIPD een eerdere alternatieve worden voor invasieve PND zonder het risico op foetale verlies te verhogen. Het zou beschikbaar zijn voor een zeer groot aantal indicaties en gemakkelijk kunnen worden overgedragen naar andere prenatale diagnostische centra in Frankrijk.