Hälsoekonomisk utvärdering av icke-invasiv prenatal exklusionsdiagnostik (PRENATSAFE)

Sedan upptäckten av en liten del cirkulerande cellfritt fosterdna (ccffDNA) i moderns blod har icke-invasiva prenatala diagnostiska (NIPD) tekniker som använder ett enkelt blodprov utvecklats för att 1) screena för kromosomavvikelser, 2) diagnostisera fosterkön och 3) upptäcka varianter som inte bärs av modern (exklusions-NIPD med PCR).

Exklusions-NIPD med PCR är för närvarande tillgänglig för vissa vanliga varianter, men att utveckla det för varje variant tar 3-6 veckor per centrum. Utvecklingsprocessen för PCR-NIPD är lång och kostsam för varje testad variant, vilket begränsar tillgången till denna teknik. I praktiken är denna teknik inte allmänt tillgänglig för par som riskerar att överföra en allvarlig monogen sjukdom i Frankrike, på grund av det stora antalet olika gener och multipla varianter av en given gen.

Nästa generations sekvensering (NGS) bygger på samtidig, parallell utförande av miljontals sekvenseringsreaktioner, vilket möjliggör att samma nukleotidsekvens sekvenseras hundratals gånger. Den ger kvalitativ information om arten av den sekvenserade basen, samt kvantitativ information om antalet gånger basen har sekvenserats (reads). Även om det endast tillåter analys av cirka 2 % av hela genomet, motsvarar NGS-sekvensering av exomet nästan alla exoner av de cirka 22 000 generna i vårt genom. Detta genererar dock en stor mängd data, vilket leder till ytterligare kostnader.

Sedan dess utbredda införande av diagnostiska laboratorier har vissa team utvecklat en NGS-baserad NIPD för uteslutning av en patogen variant. Den tillåter analys av multipla patogena varianter utan att kräva en ytterligare utvecklingsfas. De har visat att NGS-baserad NIPD är en robust och pålitlig teknologi, men en som medför ytterligare reagens kostnader.

I Frankrike utförs 1 700 till 1 800 prenatala diagnostiska tester (PND) för monogena sjukdomar varje år på grund av familjehistoria. Mellan 35 och 40 % av par som genomgår invasiv PND skulle kunna dra nytta av NIPD med NGS, som föreslås i PrenatSafe-projektet. Den ökade tillgängligheten av NIPD, vare sig med PCR eller NGS, kan också påverka par efterfrågan på lång sikt. I Frankrike kommer införandet av NIPD med NGS sannolikt att leda till en ökning av förfrågningar om NIPD, eftersom många par med låg återfallsrisk (i fall av de novo mutationer) sannolikt kommer att välja det på grund av dess brist på iatrogenicitet.

Den snabba och utbredda ökningen av NIPD med NGS, möjliggjord av användningen av en standardiserad, generaliserbar teknik som NGS, kommer att transformera vår praxis över hela landet. PrenatSafe-projektet syftar därför till att utvärdera kostnad/nytta-förhållandet för NIPD med NGS jämfört med den nuvarande standardproceduren: NIPD med PCR när den utförs i klinisk praktik eller PND med invasiv provtagning (trofoblastbiopsi eller amniocentes), med hjälp av en automatiserad, standardiserad NGS-teknik som involverar exomsekvensering, vilket täcker nästan alla indikationer för exklusions-NIPD.

Detta projekt är den första kostnad-konsekvensanalysen av prospektiv exombaserad NIPD, med hjälp av en enda standardiserad teknik. Målet är att översätta denna innovativa teknologi till rutinpraxis om den visar sig vara fördelaktig och ekonomiskt genomförbar. Exombaserad NIPD för uteslutning kan vara helt automatiserad, från ccffDNA-extraktion till sekvensering. Detta minskar risken för mänskligt fel och anpassar omställningstiderna till kraven för prenatal diagnostik. Om framgångsrik skulle exombaserad NIPD bli ett tidigare alternativ till invasiv PND utan att öka risken för fosterförlust. Den skulle vara tillgänglig för ett mycket stort antal indikationer och skulle lätt kunna överföras till andra prenatala diagnostikcenter i Frankrike.