Health Economic Evaluation of Non-Invasive Prenatal Exclusion Diagnosis (PRENATSAFE)

Siden opdagelsen af en lille brøkdel af cirkulerende cellefrit foster-DNA (ccffDNA) i moderens blod, er ikke-invasiv prænatal diagnostik (NIPD)-teknikker ved hjælp af en simpel blodprøve blevet udviklet til 1) screening for kromosomale abnormaliteter, 2) diagnostik af fosterets køn, og 3) påvisning af varianter, som ikke bæres af moderen (exclusion NIPD ved PCR).

Exclusion NIPD ved PCR er i øjeblikket tilgængelig for visse almindelige varianter, men udviklingen af det for hver variant tager 3-6 uger pr. center. Udviklingsprocessen for PCR NIPD er langvarig og omkostningsfuld for hver testede variant, hvilket dermed begrænser adgangen til denne teknik. I praksis er denne teknik ikke bredt tilgængelig for par med risiko for at overføre en alvorlig monogen sygdom i Frankrig, på grund af det store antal forskellige gener og flere varianter af et givet gen.

Næste-generations sekventering (NGS) er baseret på den samtidige, parallelle udførelse af millioner af sekventeringsreaktioner, hvilket muliggør at den samme nukleotidsekvens bliver sekventeret hundredvis af gange. Det giver kvalitativ information om naturen af den sekventerede base, samt kvantitativ information om antallet af gange basen er blevet sekventeret (reads). Selvom det kun tillader analysen af omkring 2% af hele genomet, svarer NGS-sekventering af exomet til næsten alle exonerne af de ca. 22.000 gener i vores genom. Dette genererer dog en stor mængde data, hvilket fører til yderligere omkostninger.

Siden dens udbredte indførelse af diagnostiske laboratorier har nogle hold udviklet en NGS-baseret NIPD til udelukkelse af en patogen variant. Det tillader analysen af flere patogene varianter uden at kræve en yderligere udviklingsfase. De har demonstreret, at NGS-baseret NIPD er en robust og pålidelig teknologi, men en der medfører yderligere reagentomkostninger.

I Frankrig udføres der årligt 1.700 til 1.800 prænatale diagnostiske test (PND) for monogene sygdomme på grund af familiehistorie. Mellem 35 og 40% af par, der gennemgår invasiv PND, kunne drage fordel af NIPD ved NGS, som foreslået i PrenatSafe-projektet. Den øgede tilgængelighed af NIPD, enten ved PCR eller NGS, kunne også påvirke parres efterspørgsel på lang sigt. I Frankrig vil indførelsen af NIPD ved NGS sandsynligvis føre til en stigning i anmodninger om NIPD, da mange par med en lav risiko for recidiv (i tilfælde af de novo mutationer) sandsynligvis vil vælge det på grund af dets mangel på iatrogenicitet.

Den hurtige og udbredte stigning af NIPD ved NGS, muliggjort ved anvendelsen af en standardiseret, generaliserbar teknik som NGS, vil transformere vores praksis i hele landet. PrenatSafe-projektet har derfor til formål at evaluere forholdet mellem omkostninger og fordele for NIPD ved NGS sammenlignet med den nuværende standardprocedure: NIPD ved PCR, når den udføres i klinisk praksis, eller PND ved invasiv prøvetagning (trofoblastbiopsi eller amniocentese), ved hjælp af en automatiseret, standardiseret NGS-teknik, der involverer exomsekventering, som dækker næsten alle indikationer for exclusion NIPD.

Dette projekt er den første omkostnings-konsekvensanalyse af prospektiv exom-baseret NIPD ved hjælp af en enkelt standardiseret teknik. Målet er at omsætte denne innovative teknologi til rutinemæssig praksis, hvis den viser sig at være fordelagtig og økonomisk levedygtig. Exom-baseret NIPD for udelukkelse kan være fuldt automatiseret, fra ccffDNA-ekstraktion til sekventering. Dette reducerer risikoen for menneskelige fejl og bringer behandlingstiderne i overensstemmelse med kravene for prænatal diagnostik. Hvis det lykkes, ville exom-baseret NIPD blive et tidligere alternativ til invasiv PND uden at øge risikoen for fosterdød. Det ville være tilgængeligt for et meget stort antal indikationer og kunne nemt overføres til andre prænatale diagnostikcentre i Frankrig.