Avaliação Económica em Saúde do Diagnóstico de Exclusão Pré-Natal Não Invasivo (PRENATSAFE)

Desde a descoberta de uma pequena fração de ADN fetal livre circulante (ADNflc) no sangue da mãe, foram desenvolvidas técnicas de diagnóstico pré-natal não invasivo (DPNI) que utilizam uma simples amostra de sangue para: 1) rastrear anomalias cromossómicas, 2) diagnosticar o sexo fetal e 3) detetar variantes não transportadas pela mãe (DPNI de exclusão por PCR).

A DPNI de exclusão por PCR está atualmente disponível para certas variantes comuns, mas o seu desenvolvimento para cada variante demora 3-6 semanas por centro. O processo de desenvolvimento para DPNI por PCR é demorado e dispendioso para cada variante testada, limitando assim o acesso a esta técnica. Na prática, esta técnica não está amplamente disponível para casais com risco de transmitir uma doença monogénica grave em França, devido ao grande número de genes diferentes e múltiplas variantes de um determinado gene.

A sequenciação de nova geração (NGS) baseia-se na execução simultânea e paralela de milhões de reações de sequenciação, permitindo que a mesma sequência nucleotídica seja sequenciada centenas de vezes. Fornece informação qualitativa sobre a natureza da base sequenciada, bem como informação quantitativa sobre o número de vezes que a base foi sequenciada (leituras). Embora permita analisar apenas cerca de 2% de todo o genoma, a sequenciação NGS do exoma corresponde a quase todos os exões dos cerca de 22.000 genes do nosso genoma. No entanto, isto gera uma grande quantidade de dados, resultando em custos adicionais.

Desde a sua adoção generalizada por laboratórios de diagnóstico, algumas equipas desenvolveram uma DPNI baseada em NGS para a exclusão de uma variante patogénica. Permite a análise de múltiplas variantes patogénicas sem exigir uma fase de desenvolvimento adicional. Demonstraram que a DPNI baseada em NGS é uma tecnologia robusta e fiável, mas que acarreta custos adicionais de reagentes.

Em França, são realizados anualmente 1.700 a 1.800 testes de diagnóstico pré-natal (DPN) para doenças monogénicas devido a antecedentes familiares. Entre 35 e 40% dos casais submetidos a DPN invasivo poderiam beneficiar da DPNI por NGS, conforme proposto no projeto PrenatSafe. A maior disponibilidade da DPNI, seja por PCR ou NGS, também poderá afetar a procura dos casais a longo prazo. Em França, a introdução da DPNI por NGS provavelmente levará a um aumento de pedidos de DPNI, uma vez que muitos casais com baixo risco de recorrência (no caso de mutações de novo) provavelmente optarão por ela devido à sua falta de iatrogenia.

A rápida e generalizada ascensão da DPNI por NGS, possibilitada pelo uso de uma técnica padronizada e generalizável como a NGS, transformará as nossas práticas em todo o país. O projeto PrenatSafe visa, portanto, avaliar a relação custo/benefício da DPNI por NGS em comparação com o procedimento padrão atual: DPNI por PCR quando realizada na prática clínica ou DPN por amostragem invasiva (biópsia de trofoblasto ou amniocentese), utilizando uma técnica NGS automatizada e padronizada que envolve a sequenciação do exoma, abrangendo quase todas as indicações para DPNI de exclusão.

Este projeto é a primeira análise de custo-consequência da DPNI prospetiva baseada no exoma, utilizando uma única técnica padronizada. O objetivo é traduzir esta tecnologia inovadora para a prática de rotina, se se mostrar benéfica e economicamente viável. A DPNI baseada no exoma para exclusão pode ser totalmente automatizada, desde a extração do ADNflc até à sequenciação. Isto reduz o risco de erro humano e alinha os prazos de resposta com os requisitos do diagnóstico pré-natal. Se bem-sucedida, a DPNI baseada no exoma tornar-se-ia uma alternativa mais precoce ao DPN invasivo sem aumentar o risco de perda fetal. Estaria disponível para um número muito elevado de indicações e poderia ser facilmente transferida para outros centros de diagnóstico pré-natal em França.