Évaluation économique de la santé du diagnostic d'exclusion prénatal non invasif (PRENATSAFE)

Depuis la découverte d'une petite fraction d'ADN fœtal libre circulant (ADNflc) dans le sang de la mère, des techniques de diagnostic prénatal non invasif (DPNI) utilisant un simple échantillon sanguin ont été développées pour 1) dépister des anomalies chromosomiques, 2) diagnostiquer le sexe fœtal, et 3) détecter des variants non portés par la mère (DPNI d'exclusion par PCR).

Le DPNI d'exclusion par PCR est actuellement disponible pour certains variants courants, mais son développement pour chaque variant prend 3 à 6 semaines par centre. Le processus de développement du DPNI par PCR est long et coûteux pour chaque variant testé, limitant ainsi l'accès à cette technique. En pratique, cette technique n'est pas largement accessible aux couples à risque de transmettre une maladie monogénique sévère en France, en raison du grand nombre de gènes différents et des multiples variants d'un gène donné.

Le séquençage de nouvelle génération (NGS) repose sur l'exécution simultanée et parallèle de millions de réactions de séquençage, permettant de séquencer la même séquence nucléotidique des centaines de fois. Il fournit des informations qualitatives sur la nature de la base séquencée, ainsi que des informations quantitatives sur le nombre de fois où la base a été séquencée (lectures). Bien qu'il ne permette d'analyser qu'environ 2 % de l'ensemble du génome, le séquençage NGS de l'exome correspond à presque tous les exons des quelque 22 000 gènes de notre génome. Cependant, cela génère une grande quantité de données, entraînant des coûts supplémentaires.

Depuis son adoption généralisée par les laboratoires de diagnostic, certaines équipes ont développé un DPNI basé sur le NGS pour l'exclusion d'un variant pathogène. Il permet l'analyse de multiples variants pathogènes sans nécessiter une phase de développement supplémentaire. Ils ont démontré que le DPNI basé sur le NGS est une technologie robuste et fiable, mais qui entraîne des coûts supplémentaires en réactifs.

En France, 1 700 à 1 800 diagnostics prénataux (DPN) pour maladies monogéniques sont réalisés chaque année en raison des antécédents familiaux. Entre 35 et 40 % des couples subissant un DPN invasif pourraient bénéficier du DPNI par NGS, comme proposé dans le projet PrenatSafe. La disponibilité accrue du DPNI, que ce soit par PCR ou NGS, pourrait également affecter la demande des couples à long terme. En France, l'introduction du DPNI par NGS devrait entraîner une augmentation des demandes de DPNI, car de nombreux couples présentant un faible risque de récurrence (dans le cas de mutations de novo) opteront probablement pour cette méthode en raison de son absence d'iatrogénicité.

L'essor rapide et généralisé du DPNI par NGS, rendu possible par l'utilisation d'une technique standardisée et généralisable comme le NGS, transformera nos pratiques à travers le pays. Le projet PrenatSafe vise donc à évaluer le rapport coût/bénéfice du DPNI par NGS par rapport à la procédure standard actuelle : DPNI par PCR lorsqu'elle est réalisée en pratique clinique ou DPN par prélèvement invasif (biopsie du trophoblaste ou amniocentèse), en utilisant une technique NGS automatisée et standardisée impliquant le séquençage de l'exome, qui couvre presque toutes les indications pour le DPNI d'exclusion.

Ce projet est la première analyse coût-conséquence prospective du DPNI basé sur l'exome, utilisant une technique standardisée unique. L'objectif est de traduire cette technologie innovante en pratique courante si elle s'avère bénéfique et économiquement viable. Le DPNI basé sur l'exome pour l'exclusion peut être entièrement automatisé, de l'extraction de l'ADNflc au séquençage. Cela réduit le risque d'erreur humaine et aligne les délais d'exécution sur les exigences du diagnostic prénatal. En cas de succès, le DPNI basé sur l'exome deviendrait une alternative plus précoce au DPN invasif sans augmenter le risque de perte fœtale. Il serait disponible pour un très grand nombre d'indications et pourrait facilement être transféré à d'autres centres de diagnostic prénatal en France.