Gesundheitsökonomische Bewertung der nicht-invasiven pränatalen Ausschlussdiagnostik (PRENATSAFE)

Seit der Entdeckung eines kleinen Anteils zirkulierender, zellfreier fetaler DNA (ccffDNA) im Blut der Mutter wurden nicht-invasive pränatale Diagnoseverfahren (NIPD) entwickelt, die anhand einer einfachen Blutprobe 1) auf Chromosomenanomalien screenen, 2) das fetale Geschlecht diagnostizieren und 3) Varianten nachweisen können, die nicht von der Mutter getragen werden (Ausschluss-NIPD mittels PCR).

Ausschluss-NIPD mittels PCR ist derzeit für bestimmte häufige Varianten verfügbar, aber die Entwicklung für jede Variante dauert pro Zentrum 3-6 Wochen. Der Entwicklungsprozess für PCR-NIPD ist für jede getestete Variante langwierig und kostspielig, wodurch der Zugang zu dieser Technik eingeschränkt wird. In der Praxis ist diese Technik in Frankreich für Paare mit einem Risiko der Übertragung einer schweren monogenetischen Erkrankung aufgrund der großen Anzahl unterschiedlicher Gene und der multiplen Varianten eines bestimmten Gens nicht weit verbreitet verfügbar.

Next-Generation-Sequenzierung (NGS) basiert auf der gleichzeitigen, parallelen Durchführung von Millionen von Sequenzierreaktionen, wodurch dieselbe Nukleotidsequenz hunderte Male sequenziert werden kann. Sie liefert qualitative Informationen über die Art der sequenzierten Base sowie quantitative Informationen über die Häufigkeit, mit der die Base sequenziert wurde (Reads). Obwohl sie nur die Analyse von etwa 2 % des gesamten Genoms ermöglicht, entspricht die NGS-Sequenzierung des Exoms fast allen Exons der etwa 22.000 Gene in unserem Genom. Dies erzeugt jedoch eine große Datenmenge, was zu zusätzlichen Kosten führt.

Seit der weitverbreiteten Einführung in Diagnostiklaboren haben einige Teams eine NGS-basierte NIPD zum Ausschluss einer pathogenen Variante entwickelt. Sie ermöglicht die Analyse mehrerer pathogener Varianten ohne zusätzliche Entwicklungsphase. Sie haben gezeigt, dass NGS-basierte NIPD eine robuste und zuverlässige Technologie ist, die jedoch zusätzliche Reagenzienkosten verursacht.

In Frankreich werden jährlich 1.700 bis 1.800 pränatale Diagnosetests (PND) für monogenetische Erkrankungen aufgrund der Familienanamnese durchgeführt. Zwischen 35 und 40 % der Paare, die sich einer invasiven PND unterziehen, könnten von NIPD mittels NGS profitieren, wie im PrenatSafe-Projekt vorgeschlagen. Die zunehmende Verfügbarkeit von NIPD, sei es durch PCR oder NGS, könnte langfristig auch die Nachfrage der Paare beeinflussen. In Frankreich wird die Einführung von NIPD mittels NGS wahrscheinlich zu einem Anstieg der Anfragen nach NIPD führen, da viele Paare mit einem geringen Wiederholungsrisiko (bei de-novo-Mutationen) sich aufgrund der fehlenden Iatrogenität wahrscheinlich dafür entscheiden werden.

Der rasche und weitverbreitete Aufstieg von NIPD mittels NGS, ermöglicht durch den Einsatz einer standardisierten, verallgemeinerbaren Technik wie NGS, wird unsere Praktiken im ganzen Land verändern. Das PrenatSafe-Projekt zielt daher darauf ab, das Kosten-Nutzen-Verhältnis von NIPD mittels NGS im Vergleich zum derzeitigen Standardverfahren zu bewerten: NIPD mittels PCR, wenn sie in der klinischen Praxis durchgeführt wird, oder PND durch invasive Probenentnahme (Trophoblastenbiopsie oder Amniozentese), unter Verwendung einer automatisierten, standardisierten NGS-Technik mit Exom-Sequenzierung, die nahezu alle Indikationen für Ausschluss-NIPD abdeckt.

Dieses Projekt ist die erste Kosten-Konsequenz-Analyse der prospektiven Exom-basierten NIPD unter Verwendung einer einzigen standardisierten Technik. Das Ziel ist, diese innovative Technologie in die Routinepraxis zu überführen, wenn sie sich als vorteilhaft und wirtschaftlich tragfähig erweist. Exom-basierte NIPD zum Ausschluss kann vollständig automatisiert werden, von der ccffDNA-Extraktion bis zur Sequenzierung. Dies reduziert das Risiko menschlicher Fehler und passt die Bearbeitungszeiten an die Anforderungen der pränatalen Diagnostik an. Im Erfolgsfall würde Exom-basierte NIPD eine frühere Alternative zur invasiven PND werden, ohne das Risiko eines fetalen Verlusts zu erhöhen. Sie wäre für eine sehr große Anzahl von Indikationen verfügbar und könnte leicht auf andere pränatale Diagnosezentren in Frankreich übertragen werden.