非侵入性产前排除诊断的卫生经济学评估 (PRENATSAFE)
自从发现母体血液中存在少量循环游离胎儿DNA（ccffDNA）以来，利用简单血液样本进行无创产前诊断（NIPD）的技术已得到发展，用于：1）筛查染色体异常，2）诊断胎儿性别，3）检测母体不携带的变异（通过PCR进行排除性NIPD）。
目前，通过PCR进行排除性NIPD可用于某些常见变异，但针对每个变异开发该方法在每个中心需要3-6周。PCR NIPD的开发过程对每个测试的变异而言漫长且成本高昂，从而限制了该技术的可及性。实际上，由于存在大量不同基因以及特定基因的多种变异，在法国，面临严重单基因疾病遗传风险的夫妇广泛使用该技术的情况并不普遍。
新一代测序（NGS）基于同时并行执行数百万个测序反应，使得同一核苷酸序列能够被测序数百次。它提供关于被测序碱基性质的定性信息，以及关于该碱基被测序次数（读长）的定量信息。尽管它只允许分析大约2%的整个基因组，但外显子组的NGS测序对应于我们基因组中约22,000个基因的几乎所有外显子。然而，这会产生大量数据，导致额外成本。
自诊断实验室广泛采用以来，一些团队已开发出基于NGS的NIPD用于排除致病性变异。它允许分析多个致病性变异，而无需额外的开发阶段。他们已经证明，基于NGS的NIPD是一种稳健可靠的技术，但会产生额外的试剂成本。
在法国，每年因家族史而进行的单基因疾病产前诊断（PND）测试有1,700至1,800例。根据PrenatSafe项目的提议，接受侵入性PND的夫妇中，35%至40%可能受益于基于NGS的NIPD。NIPD（无论是通过PCR还是NGS）可用性的提高，从长远来看也可能影响夫妇的需求。在法国，引入基于NGS的NIPD可能会导致NIPD请求的增加，因为许多复发风险较低（在新发突变的情况下）的夫妇可能会因其无医源性而选择它。
通过使用标准化、可推广的技术如NGS，基于NGS的NIPD的快速广泛兴起将改变我们在全国范围内的实践。因此，PrenatSafe项目旨在评估基于NGS的NIPD与当前标准程序相比的成本/效益比：临床实践中进行的基于PCR的NIPD或通过侵入性取样（绒毛膜活检或羊膜穿刺术）的PND，使用涉及外显子组测序的自动化、标准化NGS技术，该技术涵盖了几乎所有排除性NIPD的适应症。
该项目是首次使用单一标准化技术对基于外显子组的NIPD进行前瞻性成本-后果分析。目的是，如果证明有益且经济可行，将这项创新技术转化为常规实践。基于外显子组的排除性NIPD可以从ccfDNA提取到测序实现完全自动化。这降低了人为错误的风险，并使周转时间符合产前诊断的要求。如果成功，基于外显子组的NIPD将成为侵入性PND的更早替代方案，且不增加胎儿丢失的风险。它将适用于大量适应症，并且可以轻松转移到法国的其他产前诊断中心。
研究概览
详细说明
本研究将面向接受遗传咨询后或孕期随访咨询期间进行产前诊断的夫妇。通过PRENATSAFE研究中NGS技术获得的NIPD结果将不会告知夫妇或其处方医师，且不会影响临床管理。
基于NGS的NIPD不会诊断额外病症。然而，分析将在真实条件下进行，周转时间少于十个工作日，以便准确估算NIPD成本。
知情同意将由医生或经过培训的遗传专业人员（如遗传咨询师或其他研究人员）从孕妇、其伴侣以及（如适用）双方法定监护人处获取。
将在常规孕期监测期间、任何有指征的侵入性产前诊断前，从孕妇处采集两份额外血样（总计20毫升，使用Streck管）。这些采血管将实现循环游离胎儿DNA（cffDNA）的自动化提取。
NGS的NIPD将以三重或四重形式进行，涉及cffDNA以及父亲、母亲和（如适用）先前患病子女/胎儿的基因组DNA的外显子组测序。基因组DNA样本将作为常规临床护理的一部分进行采集和保存，或在必要时转移至Necker-Enfants Malades医院（AP-HP）的分子遗传学实验室。测序文库制备将使用Magnis Dx系统（安捷伦科技）自动化完成，数据分析将采用专用生物信息学算法。
对于本研究，将记录作为常规护理一部分进行的产前诊断结果（侵入性PND或基于PCR的NIPD）以及胎儿丢失和妊娠结局的发生情况。
妊娠将按照标准临床实践进行监测，无需为研究目的增加额外访视。PRENATSAFE研究的随访将在预期妊娠结束一个月后或终止妊娠后咨询（如适用，在医疗终止妊娠三个月后进行）后结束。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Julie STEFFANN, MD, PhD
- 电话号码：+33 01 44 38 17 47
- 邮箱：julie.steffann@aphp.fr
研究联系人备份
- 姓名：Sarah BOUCHARD, Project Manager
- 电话号码：+33 01 42 19 28 79
- 邮箱：sarah.bouchard@aphp.fr
学习地点
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Île-de-France Region
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Paris、Île-de-France Region、法国、75015
- 招聘中
- Hôpital Necker Enfants malades
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接触：
- Julie STEFFANN, MD, PhD
- 电话号码：+33 01 44 38 17 47
- 邮箱：julie.steffann@aphp.fr
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接触：
- Sarah BOUCHARD, Project advisor
- 电话号码：+33 01 42 19 28 79
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 夫妇年龄超过18岁
- 妊娠至少7周且仍在进行中
- 在临床护理中要求进行侵入性产前诊断或基于PCR的非侵入性产前诊断，针对特别严重的单基因疾病，且该指征已由多学科产前诊断中心（CPDPN）确认
- 符合排除诊断的资格
- 致病基因在Agilent V8外显子捕获试剂盒覆盖范围内
- 隶属于国家普通社会保障体系
- 已获得孕妇及其伴侣的知情同意
排除标准：
- 产前诊断请求未获多学科产前诊断中心（CPDPN）批准
- 无法通过下一代测序分析的疾病（例如，三核苷酸重复扩增、序列同源性）
- 携带致病变异的女性
- 孕妇或其伴侣被剥夺自由、处于监护或监管之下
- 索引病例非父亲、子女或夫妇既往妊娠的胎儿。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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NGS无创产前检测
该研究小组包括有传播严重单基因疾病风险的怀孕夫妇，这些夫妇的产前诊断已获得多学科产前委员会的批准。
符合条件的参与者年龄超过18岁，处于怀孕状态（≥7周），并符合通过新一代外显子组测序排除非侵入性产前诊断的技术标准。
需要获得知情同意。
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将在常规孕期监测期间，在必要时进行任何侵入性产前诊断之前，从孕妇体内采集两份额外的10毫升血样（Streck管），以提取母体循环DNA。
这种循环游离DNA包含少量胎儿DNA，约占10%。
将对循环DNA进行外显子组测序，以检测排除致病性变异。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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成本-结果分析
大体时间：从入组至预期分娩日期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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基于下一代外显子组测序分析循环游离胎儿DNA的非侵入性产前诊断（NIPD）相关总成本，与当前产前诊断程序的比较。
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从入组至预期分娩日期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基于NGS的NIPD成本效益分析
大体时间：从入组至预期分娩日期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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避免进行的有创产前诊断数量。
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从入组至预期分娩日期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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基于NGS的无创产前诊断参与率
大体时间：从入组至预期分娩日期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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符合条件且同意参与基于NGS的无创产前诊断的夫妻比例。
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从入组至预期分娩日期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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NGS 无创产前诊断的可接受性
大体时间：从入组到预产期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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参与夫妇对基于NGS的NIPD的接受度（调查或问卷评分）。
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从入组到预产期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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非结论性NIPD结果率
大体时间：从入组至预产期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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基于NGS的NIPD检测得出非确定性结果的比例。
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从入组至预产期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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与基于NGS的无创产前检测失败相关的因素
大体时间：从入组至预期分娩日期后1个月或终止妊娠后咨询，最长8个月
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与基于NGS的NIPD失败相关的母体或胎儿因素。
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从入组至预期分娩日期后1个月或终止妊娠后咨询，最长8个月
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无法可靠进行NIPD检测的基因组区域
大体时间：从入组至预产期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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识别基于下一代测序的无创产前诊断结果不可靠的基因组区域。
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从入组至预产期或终止妊娠后咨询后1个月，最长8个月
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基于NGS的多胎妊娠无创产前诊断的可行性
大体时间：从入组至预期分娩日期后1个月或终止妊娠后随访时，最多8个月
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评估基于NGS的NIPD在双胎或更高阶妊娠中的可行性和可靠性。
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从入组至预期分娩日期后1个月或终止妊娠后随访时，最多8个月
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基于NGS的NIPD预算影响分析
大体时间：从入组至预期分娩日期后1个月或终止妊娠后随访，最多8个月
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在医疗保健系统中引入和推广基于NGS的NIPD技术的总预计成本。
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从入组至预期分娩日期后1个月或终止妊娠后随访，最多8个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Julie STEFFANN, MD,PhD、Hôpital Universitaire Necker - Enfants Malades
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- APHP240985
- IDRCB (其他标识符：2025-A02589-40)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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