再発性・低悪性度神経膠腫におけるAGX PETガイド下Vorasidenib (VANGUARD)

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH1またはIDH2）に変異を有するびまん性神経膠腫は、オンコメタボライトD-2-ヒドロキシグルタレート（2-HG）の蓄積を特徴とする中枢神経系腫瘍の生物学的に異なるサブグループを表します。 変異IDH酵素はα-ケトグルタレートから2-HGへの還元を触媒し、広範なエピジェネティック調節異常、細胞分化障害、および腫瘍代謝の変化を引き起こします。 これらの代謝的変化は、神経膠腫の腫瘍形成と進行の主要な駆動因子と考えられています。

ボラシデニブは、変異IDH1およびIDH2酵素の経口投与可能で脳内移行性の二重阻害剤であり、IDH変異びまん性神経膠腫患者において臨床的な有効性が示されています。 変異IDH酵素活性を選択的に阻害することにより、ボラシデニブは腫瘍内2-HG産生を減少させ、腫瘍の代謝プロセスを変化させることが期待されています。 しかし、IDH変異神経膠腫の比較的遅い増殖速度のため、磁気共鳴画像法（MRI）などの従来の構造的画像技術では、治療初期段階における腫瘍サイズの治療関連変化を検出できない可能性があります。 その結果、形態学的画像のみに依存することは、治療反応または疾患進行の識別を遅らせる可能性があります。

代謝的画像アプローチは、生物学的治療効果のより早期の指標を提供する可能性があります。 磁気共鳴分光法（MRS）は、変異IDH活性のサロゲートとして腫瘍内2-HG濃度をin vivoで定量化するために使用されてきました。 MRSベースの測定はIDH阻害の薬力学的効果を反映する可能性がありますが、その感度と空間分解能は、臨床実践における治療反応の縦断的モニタリングの有用性を制限する可能性があります。

放射性標識トレーサーを用いた陽電子放出断層撮影（PET）画像法は、腫瘍代謝の定量的評価を可能にし、MRIで観察される形態学的変化に先行する治療関連の代謝的変化を検出することが示されています。 18F-FETや18F-FDOPAなどのアミノ酸PETトレーサーは、全身療法を受けている神経膠腫患者における早期の代謝的応答を特定する能力を示しており、一部の研究では代謝的応答が臨床転帰と相関しています。

18F-AGXは、IDH変異神経膠腫細胞に選択的に結合するように設計された新しいPET放射性トレーサーです。 前臨床研究では、18F-AGXが血液脳関門を通過し、IDH野生型腫瘍と比較してIDH変異神経膠腫モデルで取り込みの増加を示すことが実証されています。 実験的設定では、ボラシデニブによる治療は、腫瘍内2-HGレベルの減少と並行するトレーサー取り込みの減少と関連しており、18F-AGX PET画像法が標的結合と代謝的応答の非侵襲的指標として機能する可能性を示唆しています。

この臨床研究は、ボラシデニブ療法を受けている再発または残存IDH変異びまん性神経膠腫患者における代謝的変化をモニタリングするための18F-AGX PET画像法の使用の実現可能性を評価するために設計されています。 治療中の腫瘍代謝活性と構造的特徴の時間的変化を評価するために、縦断的多モーダル画像法が実施されます。

PET画像法は、18F-AGXの静脈内投与後に実施されます。 定量的画像解析は、標準化取り込み値（SUV）から導出された腫瘍対背景取り込み指標を使用して行われます。 関心領域は、代謝的および構造的腫瘍特徴間の空間的相関を可能にするために、登録されたMRIデータを参照としてPET画像上で定義されます。

MRIは、T2強調画像やFLAIRシーケンスを含む腫瘍形態を評価するための標準化された取得プロトコルを使用して実施されます。 MR分光法は、変異IDH活性に関連する補完的代謝バイオマーカーとして腫瘍内2-HG濃度を定量化するために実施される可能性があります。

シリアル臨床検査は、ボラシデニブ治療中の参加者の安全性をモニタリングするために研究全体を通じて実施されます。 有害事象は、適用可能な臨床研究基準に従って評価されます。

画像ベースの疾患状態は、確立された神経腫瘍学反応評価基準を使用して評価されます。 参加者は、治療期間中または治療完了後に臨床的に適応がある場合、追加の標準的ケア介入を受ける可能性があります。

本研究の結果は、標的IDH阻害療法を受けているIDH変異びまん性神経膠腫患者における早期代謝的応答を検出する非侵襲的方法としての18F-AGX PET画像法の使用に関する予備的臨床データを提供することを意図しています。