Vorasidenib Orientado por PET AGX em Glioma Recorrente/Baixo Grau (VANGUARD)

Os gliomas difusos que apresentam mutações na isocitrato desidrogenase (IDH1 ou IDH2) representam um subgrupo biologicamente distinto de tumores do sistema nervoso central caracterizado pela acumulação do oncometabolito D-2-hidroxiglutarato (2-HG). As enzimas IDH mutantes catalisam a redução do α-cetoglutarato em 2-HG, levando a uma ampla desregulação epigenética, comprometimento da diferenciação celular e alteração do metabolismo tumoral. Estas alterações metabólicas são consideradas impulsionadores-chave da tumorigénese e progressão dos gliomas.

O Vorasidenib é um inibidor duplo oral, com penetração cerebral, das enzimas IDH1 e IDH2 mutantes que demonstrou atividade clínica em doentes com glioma difuso IDH-mutante. Ao inibir seletivamente a atividade enzimática da IDH mutante, o Vorasidenib reduz a produção intratumoral de 2-HG e espera-se que modifique os processos metabólicos do tumor. No entanto, devido às cinéticas de crescimento relativamente lentas dos gliomas IDH-mutantes, as técnicas convencionais de imagem estrutural, como a ressonância magnética (RM), podem não detetar alterações relacionadas com o tratamento no tamanho do tumor durante as fases iniciais da terapia. Como resultado, a dependência apenas de imagem morfológica pode atrasar a identificação da resposta terapêutica ou da progressão da doença.

As abordagens de imagem metabólica têm o potencial de fornecer indicadores mais precoces dos efeitos biológicos do tratamento. A espectroscopia por ressonância magnética (ERM) tem sido utilizada para quantificar as concentrações intratumorais de 2-HG in vivo como um substituto da atividade da IDH mutante. Embora as medições baseadas em ERM possam refletir os efeitos farmacodinâmicos da inibição da IDH, a sua sensibilidade e resolução espacial podem limitar a sua utilidade para a monitorização longitudinal da resposta ao tratamento na prática clínica.

A imagem por tomografia por emissão de positrões (PET) utilizando marcadores radiolabelados permite a avaliação quantitativa do metabolismo tumoral e demonstrou detetar alterações metabólicas relacionadas com o tratamento que antecedem as alterações morfológicas observadas na RM. Os marcadores de PET de aminoácidos, como o 18F-FET e o 18F-FDOPA, demonstraram a capacidade de identificar respostas metabólicas precoces em doentes com glioma submetidos a terapia sistémica, com a resposta metabólica a correlacionar-se com os resultados clínicos em alguns estudos.

O 18F-AGX é um novo radiotraçador de PET concebido para se ligar seletivamente a células de glioma IDH-mutante. Estudos pré-clínicos demonstraram que o 18F-AGX atravessa a barreira hematoencefálica e exibe uma captação aumentada em modelos de glioma IDH-mutante em comparação com tumores IDH do tipo selvagem. Em contextos experimentais, o tratamento com Vorasidenib tem sido associado a reduções na captação do traçador que acompanham as diminuições dos níveis intratumorais de 2-HG, sugerindo que a imagem PET com 18F-AGX pode servir como um indicador não invasivo do envolvimento do alvo e da resposta metabólica.

Este estudo clínico está concebido para avaliar a viabilidade da utilização da imagem PET com 18F-AGX para monitorizar alterações metabólicas em doentes com glioma difuso IDH-mutante recorrente ou residual em terapia com Vorasidenib. Será realizada imagem multimodal longitudinal durante o tratamento para avaliar alterações temporais na atividade metabólica tumoral e nas características estruturais.

A imagem PET será realizada após a administração intravenosa de 18F-AGX. A análise quantitativa da imagem será realizada utilizando métricas de captação tumor-fundo derivadas de valores de captação padronizados (SUV). As regiões de interesse serão definidas nas imagens PET com referência a dados de RM co-registados para permitir a correlação espacial entre as características metabólicas e estruturais do tumor.

A RM será realizada utilizando protocolos de aquisição padronizados para avaliar a morfologia tumoral, incluindo sequências ponderadas em T2 e FLAIR. Poderá ser realizada espectroscopia por RM para quantificar as concentrações intratumorais de 2-HG como um biomarcador metabólico complementar associado à atividade da IDH mutante.

Testes laboratoriais seriados serão realizados ao longo do estudo para monitorizar a segurança dos participantes durante o tratamento com Vorasidenib. Os eventos adversos serão avaliados de acordo com os padrões aplicáveis de investigação clínica.

O estado da doença baseado em imagem será avaliado utilizando critérios estabelecidos de avaliação da resposta em neuro-oncologia. Os participantes podem receber intervenções adicionais de padrão de cuidados se clinicamente indicado durante ou após a conclusão do período de tratamento.

Os resultados deste estudo destinam-se a fornecer dados clínicos preliminares sobre a utilização da imagem PET com 18F-AGX como um método não invasivo para detetar a resposta metabólica precoce em doentes com glioma difuso IDH-mutante submetidos a terapia de inibição dirigida da IDH.