Vorasidenib prowadzony przez AGX PET w nawrotowym/niskim stopniu złośliwości glejaku (VANGUARD)

Rozlane glejaki z mutacjami dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH1 lub IDH2) stanowią biologicznie odrębną podgrupę guzów ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującą się akumulacją onkometabolitu D-2-hydroksygliutaranu (2-HG). Enzymy IDH z mutacją katalizują redukcję α-ketoglutaranu do 2-HG, co prowadzi do szeroko rozpowszechnionej dysregulacji epigenetycznej, zaburzeń różnicowania komórkowego i zmienionego metabolizmu guza. Uważa się, że te zmiany metaboliczne są kluczowymi czynnikami napędzającymi glejaka i jego progresję.

Vorasidenib jest doustnym, przenikającym do mózgu, podwójnym inhibitorem enzymów IDH1 i IDH2 z mutacją, który wykazał aktywność kliniczną u pacjentów z rozlanym glejakiem z mutacją IDH. Selektywnie hamując aktywność enzymatyczną mutanta IDH, Vorasidenib zmniejsza wewnątrzguzaową produkcję 2-HG i oczekuje się, że modyfikuje procesy metaboliczne guza. Jednak ze względu na stosunkowo powolną kinetykę wzrostu glejaków z mutacją IDH, konwencjonalne techniki obrazowania strukturalnego, takie jak rezonans magnetyczny (MRI), mogą nie wykryć zmian związanych z leczeniem w wielkości guza we wczesnych fazach terapii. W rezultacie poleganie wyłącznie na obrazowaniu morfologicznym może opóźnić identyfikację odpowiedzi terapeutycznej lub progresji choroby.

Podejścia obrazowania metabolicznego mają potencjał dostarczenia wcześniejszych wskaźników biologicznych efektów leczenia. Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) była używana do ilościowego oznaczania stężeń wewnątrzguzaowego 2-HG in vivo jako substytutu aktywności mutanta IDH. Chociaż pomiary oparte na MRS mogą odzwierciedlać efekty farmakodynamiczne hamowania IDH, jej czułość i rozdzielczość przestrzenna mogą ograniczać jej przydatność do długotrwałego monitorowania odpowiedzi na leczenie w praktyce klinicznej.

Obrazowanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem znaczników znakowanych radioaktywnie umożliwia ilościową ocenę metabolizmu guza i wykazano, że wykrywa zmiany metaboliczne związane z leczeniem, które poprzedzają zmiany morfologiczne obserwowane w MRI. Znaczniki PET aminokwasów, takie jak 18F-FET i 18F-FDOPA, wykazały zdolność identyfikowania wczesnych odpowiedzi metabolicznych u pacjentów z glejakiem poddawanych terapii systemowej, przy czym odpowiedź metaboliczna korelowała z wynikami klinicznymi w niektórych badaniach.

18F-AGX to nowy radioznacznik PET zaprojektowany do selektywnego wiązania się z komórkami glejaka z mutacją IDH. Badania przedkliniczne wykazały, że 18F-AGX przekracza barierę krew-mózg i wykazuje zwiększony wychwyt w modelach glejaka z mutacją IDH w porównaniu z guzami typu dzikiego IDH. W ustawieniach eksperymentalnych leczenie Vorasidenibem wiązało się ze zmniejszeniem wychwytu znacznika, które równolegle zmniejszało poziomy wewnątrzguzaowego 2-HG, sugerując, że obrazowanie PET 18F-AGX może służyć jako nieinwazyjny wskaźnik zaangażowania celu i odpowiedzi metabolicznej.

To badanie kliniczne ma na celu ocenę wykonalności wykorzystania obrazowania PET 18F-AGX do monitorowania zmian metabolicznych u pacjentów z nawracającym lub resztkowym rozlanym glejakiem z mutacją IDH otrzymujących terapię Vorasidenibem. Podczas leczenia będzie przeprowadzane długoterminowe obrazowanie multimodalne w celu oceny czasowych zmian aktywności metabolicznej guza i cech strukturalnych.

Obrazowanie PET będzie przeprowadzane po dożylnym podaniu 18F-AGX. Ilościowa analiza obrazu będzie przeprowadzana przy użyciu metryk wychwytu guz-tło pochodzących ze standaryzowanych wartości wychwytu (SUV). Obszary zainteresowania będą definiowane na obrazach PET z odniesieniem do skorelowanych danych MRI, aby umożliwić korelację przestrzenną między cechami metabolicznymi i strukturalnymi guza.

MRI będzie przeprowadzane przy użyciu standardowych protokołów akwizycji w celu oceny morfologii guza, w tym sekwencji ważonych T2 i FLAIR. Spektroskopia MR może być przeprowadzona w celu ilościowego oznaczania stężeń wewnątrzguzaowego 2-HG jako komplementarnego biomarkera metabolicznego związanego z aktywnością mutanta IDH.

Seryjne badania laboratoryjne będą przeprowadzane przez cały okres badania w celu monitorowania bezpieczeństwa uczestników podczas leczenia Vorasidenibem. Zdarzenia niepożądane będą oceniane zgodnie z obowiązującymi standardami badań klinicznych.

Status choroby oparty na obrazowaniu będzie oceniany przy użyciu ustalonych kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii. Uczestnicy mogą otrzymywać dodatkowe interwencje standardowej opieki, jeśli jest to klinicznie wskazane podczas lub po zakończeniu okresu leczenia.

Wyniki tego badania mają na celu dostarczenie wstępnych danych klinicznych na temat wykorzystania obrazowania PET 18F-AGX jako nieinwazyjnej metody wykrywania wczesnej odpowiedzi metabolicznej u pacjentów z rozlanym glejakiem z mutacją IDH poddawanych celowanej terapii hamowania IDH.