Vorasidenib Guiado por PET AGX en Glioma Recurrente/de Bajo Grado (VANGUARD)

Los gliomas difusos con mutaciones en la isocitrato deshidrogenasa (IDH1 o IDH2) representan un subgrupo biológicamente distinto de tumores del sistema nervioso central caracterizado por la acumulación del oncometabolito D-2-hidroxiglutarato (2-HG). Las enzimas IDH mutantes catalizan la reducción del α-cetoglutarato a 2-HG, lo que conduce a una disfunción epigenética generalizada, una diferenciación celular alterada y un metabolismo tumoral modificado. Estas alteraciones metabólicas se consideran impulsores clave de la tumorigénesis y la progresión del glioma.

Vorasidenib es un inhibidor dual oral, penetrante en el cerebro, de las enzimas IDH1 e IDH2 mutantes que ha demostrado actividad clínica en pacientes con glioma difuso mutante en IDH. Al inhibir selectivamente la actividad enzimática de IDH mutante, Vorasidenib reduce la producción intratumoral de 2-HG y se espera que modifique los procesos metabólicos del tumor. Sin embargo, debido a la cinética de crecimiento relativamente lenta de los gliomas mutantes en IDH, las técnicas de imagen estructural convencionales, como la resonancia magnética (RM), pueden no detectar cambios relacionados con el tratamiento en el tamaño del tumor durante las fases iniciales de la terapia. Como resultado, la dependencia únicamente de la imagen morfológica puede retrasar la identificación de la respuesta terapéutica o la progresión de la enfermedad.

Los enfoques de imagen metabólica tienen el potencial de proporcionar indicadores más tempranos de los efectos biológicos del tratamiento. La espectroscopia de resonancia magnética (ERM) se ha utilizado para cuantificar las concentraciones intratumorales de 2-HG in vivo como sustituto de la actividad de IDH mutante. Si bien las mediciones basadas en ERM pueden reflejar los efectos farmacodinámicos de la inhibición de IDH, su sensibilidad y resolución espacial pueden limitar su utilidad para el seguimiento longitudinal de la respuesta al tratamiento en la práctica clínica.

La imagen por tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando trazadores radiactivos permite la evaluación cuantitativa del metabolismo tumoral y se ha demostrado que detecta cambios metabólicos relacionados con el tratamiento que preceden a las alteraciones morfológicas observadas en la RM. Los trazadores PET de aminoácidos, como 18F-FET y 18F-FDOPA, han demostrado la capacidad de identificar respuestas metabólicas tempranas en pacientes con glioma sometidos a terapia sistémica, con la respuesta metabólica correlacionándose con los resultados clínicos en algunos estudios.

18F-AGX es un nuevo radiotrazador PET diseñado para unirse selectivamente a las células de glioma mutantes en IDH. Estudios preclínicos han demostrado que 18F-AGX cruza la barrera hematoencefálica y exhibe una captación aumentada en modelos de glioma mutantes en IDH en comparación con tumores de tipo salvaje de IDH. En entornos experimentales, el tratamiento con Vorasidenib se ha asociado con reducciones en la captación del trazador que se corresponden con disminuciones en los niveles intratumorales de 2-HG, lo que sugiere que la imagen PET con 18F-AGX puede servir como un indicador no invasivo del compromiso del objetivo y la respuesta metabólica.

Este estudio clínico está diseñado para evaluar la viabilidad del uso de la imagen PET con 18F-AGX para monitorizar cambios metabólicos en pacientes con glioma difuso mutante en IDH recurrente o residual que reciben terapia con Vorasidenib. Se realizarán imágenes multimodales longitudinales durante el tratamiento para evaluar cambios temporales en la actividad metabólica tumoral y las características estructurales.

La imagen PET se realizará tras la administración intravenosa de 18F-AGX. El análisis cuantitativo de la imagen se realizará utilizando métricas de captación tumor-fondo derivadas de los valores de captación estandarizada (SUV). Se definirán regiones de interés en las imágenes PET con referencia a datos de RM coregistrados para permitir la correlación espacial entre las características metabólicas y estructurales del tumor.

La RM se realizará utilizando protocolos de adquisición estandarizados para evaluar la morfología del tumor, incluidas secuencias ponderadas en T2 y FLAIR. Puede realizarse espectroscopia de resonancia magnética para cuantificar las concentraciones intratumorales de 2-HG como un biomarcador metabólico complementario asociado con la actividad de IDH mutante.

Se realizarán pruebas de laboratorio seriadas a lo largo del estudio para monitorizar la seguridad de los participantes durante el tratamiento con Vorasidenib. Los eventos adversos se evaluarán de acuerdo con los estándares aplicables de investigación clínica.

El estado de la enfermedad basado en imágenes se evaluará utilizando criterios establecidos de evaluación de respuesta en neuro-oncología. Los participantes pueden recibir intervenciones adicionales estándar de atención si está clínicamente indicado durante o después de completar el período de tratamiento.

Los resultados de este estudio pretenden proporcionar datos clínicos preliminares sobre el uso de la imagen PET con 18F-AGX como un método no invasivo para detectar la respuesta metabólica temprana en pacientes con glioma difuso mutante en IDH sometidos a terapia dirigida de inhibición de IDH.