Vorasidenib Geleid door AGX PET bij Recidiverend/Low-grade Glioom (VANGUARD)

Diffuse gliomen met mutaties in isocitraat dehydrogenase (IDH1 of IDH2) vormen een biologisch onderscheiden subgroep van tumoren in het centrale zenuwstelsel, gekenmerkt door de ophoping van de oncometaboliet D-2-hydroxyglutaraat (2-HG). Gemuteerde IDH-enzymen katalyseren de reductie van α-ketoglutaraat tot 2-HG, wat leidt tot wijdverspreide epigenetische dysregulatie, verminderde cellulaire differentiatie en veranderde tumormetabolisme. Deze metabole veranderingen worden beschouwd als belangrijke drijvende krachten achter gliomagenese en progressie.

Vorasidenib is een orale, hersenpenetrerende, dubbele remmer van gemuteerde IDH1- en IDH2-enzymen die klinische activiteit heeft aangetoond bij patiënten met IDH-gemuteerd diffuus glioom. Door selectief de enzymatische activiteit van gemuteerd IDH te remmen, vermindert Vorasidenib de intratumorale 2-HG-productie en wordt verwacht dat het tumorale metabole processen wijzigt. Vanwege de relatief langzame groeikinetiek van IDH-gemuteerde gliomen kunnen conventionele structurele beeldvormingstechnieken zoals magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) echter behandeling-gerelateerde veranderingen in tumoromvang mogelijk niet detecteren tijdens de vroege fasen van de therapie. Als gevolg hiervan kan afhankelijkheid van alleen morfologische beeldvorming de identificatie van therapeutische respons of ziekteprogressie vertragen.

Metabole beeldvormingsbenaderingen hebben het potentieel om eerdere indicatoren van biologische behandelingseffecten te bieden. Magnetische resonantiespectroscopie (MRS) is gebruikt om intratumorale 2-HG-concentraties in vivo te kwantificeren als surrogaat voor gemuteerde IDH-activiteit. Hoewel op MRS gebaseerde metingen farmacodynamische effecten van IDH-remming kunnen weerspiegelen, kunnen de gevoeligheid en ruimtelijke resolutie het nut voor longitudinale monitoring van behandelingsrespons in de klinische praktijk beperken.

Positronemissietomografie (PET)-beeldvorming met behulp van radioactief gelabelde tracers maakt kwantitatieve beoordeling van tumormetabolisme mogelijk en is aangetoond behandeling-gerelateerde metabole veranderingen te detecteren die voorafgaan aan morfologische veranderingen waargenomen op MRI. Aminozuur PET-tracers zoals 18F-FET en 18F-FDOPA hebben het vermogen aangetoond om vroege metabole responsen te identificeren bij glioompatiënten die systemische therapie ondergaan, waarbij metabole respons correleert met klinische uitkomsten in sommige studies.

18F-AGX is een nieuwe PET-radiotracer ontworpen om selectief te binden aan IDH-gemuteerde glioomcellen. Preklinische studies hebben aangetoond dat 18F-AGX de bloed-hersenbarrière passeert en verhoogde opname vertoont in IDH-gemuteerde glioommodellen vergeleken met IDH wild-type tumoren. In experimentele settings is behandeling met Vorasidenib geassocieerd met verminderingen in traceropname die parallel lopen aan afnames in intratumorale 2-HG-niveaus, wat suggereert dat 18F-AGX PET-beeldvorming kan dienen als niet-invasieve indicator van target engagement en metabole respons.

Deze klinische studie is ontworpen om de haalbaarheid te evalueren van het gebruik van 18F-AGX PET-beeldvorming om metabole veranderingen te monitoren bij patiënten met recidiverend of resterend IDH-gemuteerd diffuus glioom die Vorasidenib-therapie ontvangen. Longitudinale multimodale beeldvorming zal worden uitgevoerd tijdens de behandeling om temporele veranderingen in tumorale metabole activiteit en structurele kenmerken te beoordelen.

PET-beeldvorming zal worden uitgevoerd na intraveneuze toediening van 18F-AGX. Kwantitatieve beeldanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van tumor-tot-achtergrond opnamemetingen afgeleid van gestandaardiseerde opnamewaarden (SUV). Regio's van interesse zullen worden gedefinieerd op PET-beelden met verwijzing naar geco-registreerde MRI-gegevens om ruimtelijke correlatie tussen metabole en structurele tumor kenmerken mogelijk te maken.

MRI zal worden uitgevoerd met gestandaardiseerde acquisitieprotocollen om tumormorfologie te beoordelen, inclusief T2-gewogen en FLAIR-sequenties. MR-spectroscopie kan worden uitgevoerd om intratumorale 2-HG-concentraties te kwantificeren als complementaire metabole biomarker geassocieerd met gemuteerde IDH-activiteit.

Seriële laboratoriumtesten zullen gedurende de studie worden uitgevoerd om de veiligheid van deelnemers tijdens Vorasidenib-behandeling te monitoren. Bijwerkingen zullen worden beoordeeld volgens toepasselijke klinische onderzoeksstandaarden.

Op beeldvorming gebaseerde ziekte status zal worden geëvalueerd met behulp van gevestigde neuro-oncologie responsbeoordelingscriteria. Deelnemers kunnen aanvullende standaardzorginterventies ontvangen indien klinisch geïndiceerd tijdens of na voltooiing van de behandelingsperiode.

De resultaten van deze studie zijn bedoeld om voorlopige klinische gegevens te verschaffen over het gebruik van 18F-AGX PET-beeldvorming als niet-invasieve methode voor het detecteren van vroege metabole respons bij IDH-gemuteerde diffuse glioompatiënten die gerichte IDH-remmingstherapie ondergaan.