Vorasidenib řízený pomocí AGX PET u recidivujících/nízcegradientních gliomů (VANGUARD)

Difúzní gliomy s mutacemi v isocitrátdehydrogenáze (IDH1 nebo IDH2) představují biologicky odlišnou podskupinu nádorů centrálního nervového systému charakterizovanou akumulací onkometabolitu D-2-hydroxyglutaranu (2-HG). Mutantní enzymy IDH katalyzují redukci α-ketoglutarátu na 2-HG, což vede k rozsáhlé epigenetické dysregulaci, narušené buněčné diferenciaci a změněnému metabolismu nádoru. Tyto metabolické změny jsou považovány za klíčové hnací síly gliomové tumorigeneze a progrese.

Vorasidenib je perorální, do mozku pronikající duální inhibitor mutantních enzymů IDH1 a IDH2, který prokázal klinickou aktivitu u pacientů s difúzním gliomem s mutací IDH. Selektivní inhibicí enzymatické aktivity mutantního IDH Vorasidenib snižuje intratumorální produkci 2-HG a předpokládá se, že modifikuje metabolické procesy nádoru. Nicméně kvůli relativně pomalé růstové kinetice gliomů s mutací IDH nemusí konvenční strukturální zobrazovací techniky, jako je magnetická rezonance (MRI), detekovat změny velikosti nádoru související s léčbou v raných fázích terapie. V důsledku toho může spoléhání se pouze na morfologické zobrazování oddálit identifikaci terapeutické odpovědi nebo progrese onemocnění.

Metabolické zobrazovací přístupy mají potenciál poskytnout dřívější ukazatele biologických léčebných účinků. Magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) byla použita ke kvantifikaci intratumorálních koncentrací 2-HG in vivo jako náhradního ukazatele aktivity mutantního IDH. Zatímco měření založená na MRS mohou odrážet farmakodynamické účinky inhibice IDH, její citlivost a prostorové rozlišení mohou omezovat její užitečnost pro dlouhodobé sledování léčebné odpovědi v klinické praxi.

Zobrazování pozitronovou emisní tomografií (PET) pomocí radioaktivně značených stopovačů umožňuje kvantitativní hodnocení metabolismu nádoru a bylo prokázáno, že detekuje metabolické změny související s léčbou, které předcházejí morfologickým změnám pozorovaným na MRI. Aminokyselinové PET stopovače, jako je 18F-FET a 18F-FDOPA, prokázaly schopnost identifikovat časné metabolické odpovědi u pacientů s gliomem podstupujících systémovou terapii, přičemž metabolická odpověď korelovala s klinickými výsledky v některých studiích.

18F-AGX je nový PET radiofarmakum navržené k selektivní vazbě na buňky gliomu s mutací IDH. Preklinické studie prokázaly, že 18F-AGX překonává hematoencefalickou bariéru a vykazuje zvýšený příjem v modelech gliomu s mutací IDH ve srovnání s nádory s divokým typem IDH. V experimentálních podmínkách byla léčba Vorasidenibem spojena s poklesem příjmu stopovače, který odpovídá snížení intratumorálních hladin 2-HG, což naznačuje, že PET zobrazování s 18F-AGX může sloužit jako neinvazivní ukazatel zapojení cíle a metabolické odpovědi.

Tato klinická studie je navržena k vyhodnocení proveditelnosti použití PET zobrazování s 18F-AGX ke sledování metabolických změn u pacientů s recidivujícím nebo reziduálním difúzním gliomem s mutací IDH léčených terapií Vorasidenibem. Během léčby bude provedeno dlouhodobé multimodální zobrazování k posouzení časových změn v metabolické aktivitě nádoru a strukturálních charakteristikách.

PET zobrazování bude provedeno po intravenózním podání 18F-AGX. Kvantitativní analýza obrazu bude provedena pomocí metrik příjmu nádoru vůči pozadí odvozených ze standardizovaných hodnot příjmu (SUV). Oblasti zájmu budou definovány na PET snímcích s odkazem na spoluregistrovaná data MRI, aby umožnily prostorovou korelaci mezi metabolickými a strukturálními charakteristikami nádoru.

MRI bude provedeno pomocí standardizovaných akvizičních protokolů k posouzení morfologie nádoru, včetně T2-vážených sekvencí a sekvencí FLAIR. MR spektroskopie může být provedena ke kvantifikaci intratumorálních koncentrací 2-HG jako doplňkového metabolického biomarkeru spojeného s aktivitou mutantního IDH.

Během studie budou prováděny sériové laboratorní testy ke sledování bezpečnosti účastníků během léčby Vorasidenibem. Nežádoucí příhody budou hodnoceny podle platných standardů klinického výzkumu.

Stav onemocnění založený na zobrazování bude hodnocen pomocí stanovených kritérií hodnocení odpovědi v neuroonkologii. Účastníci mohou v případě klinické indikace během nebo po ukončení léčebného období obdržet další standardní léčebné intervence.

Výsledky této studie mají poskytnout předběžná klinická data o použití PET zobrazování s 18F-AGX jako neinvazivní metody detekce časné metabolické odpovědi u pacientů s difúzním gliomem s mutací IDH podstupujících cílenou terapii inhibicí IDH.