Vorasidenib geleitet durch AGX-PET bei rezidivierendem/niedriggradigem Gliom (VANGUARD)

Diffuse Gliome mit Mutationen der Isozitratdehydrogenase (IDH1 oder IDH2) stellen eine biologisch distinkte Untergruppe von Tumoren des Zentralnervensystems dar, die durch die Akkumulation des Onkometaboliten D-2-Hydroxyglutarat (2-HG) gekennzeichnet sind. Mutierte IDH-Enzyme katalysieren die Reduktion von α-Ketoglutarat zu 2-HG, was zu weitreichenden epigenetischen Dysregulationen, beeinträchtigter zellulärer Differenzierung und verändertem Tumorstoffwechsel führt. Diese metabolischen Veränderungen gelten als Schlüsselfaktoren für die Gliom-Tumorgenese und -Progression.

Vorasidenib ist ein oraler, hirngängiger, dualer Inhibitor der mutierten IDH1- und IDH2-Enzyme, der klinische Aktivität bei Patienten mit IDH-mutierten diffusen Gliomen gezeigt hat. Durch die selektive Hemmung der mutierten IDH-Enzymaktivität reduziert Vorasidenib die intratumorale 2-HG-Produktion und wird erwartungsgemäß die tumor-metabolischen Prozesse modifizieren. Aufgrund der relativ langsamen Wachstumskinetik von IDH-mutierten Gliomen können jedoch konventionelle strukturelle Bildgebungsverfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) therapiebedingte Veränderungen der Tumorgröße in den frühen Therapiephasen möglicherweise nicht erfassen. Folglich kann die alleinige Abhängigkeit von morphologischer Bildgebung die Identifikation des therapeutischen Ansprechens oder des Krankheitsprogresses verzögern.

Metabolische Bildgebungsansätze haben das Potenzial, frühere Indikatoren für biologische Behandlungseffekte zu liefern. Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) wurde zur Quantifizierung intratumoraler 2-HG-Konzentrationen in vivo als Surrogatparameter für die mutierte IDH-Aktivität eingesetzt. Während MRS-basierte Messungen die pharmakodynamischen Effekte der IDH-Hemmung widerspiegeln können, können ihre Sensitivität und räumliche Auflösung ihre Nützlichkeit für das longitudinale Monitoring des Therapieansprechens in der klinischen Praxis einschränken.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit radioaktiv markierten Tracern ermöglicht die quantitative Beurteilung des Tumorstoffwechsels und hat gezeigt, dass sie therapiebedingte metabolische Veränderungen detektieren kann, die den morphologischen Veränderungen in der MRT vorausgehen. Aminosäure-PET-Tracer wie 18F-FET und 18F-FDOPA haben die Fähigkeit demonstriert, frühe metabolische Ansprechen bei Gliompatienten unter systemischer Therapie zu identifizieren, wobei das metabolische Ansprechen in einigen Studien mit klinischen Ergebnissen korrelierte.

18F-AGX ist ein neuartiger PET-Radiotracer, der entwickelt wurde, um selektiv an IDH-mutierte Gliomzellen zu binden. Präklinische Studien haben gezeigt, dass 18F-AGX die Blut-Hirn-Schranke überwindet und in IDH-mutierten Gliommodellen im Vergleich zu IDH-Wildtyp-Tumoren eine erhöhte Aufnahme aufweist. In experimentellen Settings war die Behandlung mit Vorasidenib mit einer Reduktion der Traceraufnahme assoziiert, die parallel zu den Abnahmen der intratumoralen 2-HG-Spiegel verlief, was darauf hindeutet, dass die 18F-AGX-PET-Bildgebung als nicht-invasiver Indikator für Target-Engagement und metabolisches Ansprechen dienen könnte.

Diese klinische Studie ist darauf ausgelegt, die Machbarkeit der Verwendung von 18F-AGX-PET-Bildgebung zur Überwachung metabolischer Veränderungen bei Patienten mit rezidivierenden oder residuellen IDH-mutierten diffusen Gliomen unter Vorasidenib-Therapie zu evaluieren. Während der Behandlung wird eine longitudinale multimodale Bildgebung durchgeführt, um zeitliche Veränderungen der tumor-metabolischen Aktivität und der strukturellen Charakteristika zu beurteilen.

Die PET-Bildgebung wird nach intravenöser Verabreichung von 18F-AGX durchgeführt. Die quantitative Bildanalyse wird unter Verwendung von Tumor-zu-Hintergrund-Aufnahmemetriken durchgeführt, die aus standardisierten Uptake-Werten (SUV) abgeleitet werden. Interessensregionen werden auf den PET-Bildern unter Bezugnahme auf coregistrierte MRT-Daten definiert, um eine räumliche Korrelation zwischen metabolischen und strukturellen Tumormerkmalen zu ermöglichen.

Die MRT wird mit standardisierten Akquisitionsprotokollen durchgeführt, um die Tumor-Morphologie zu beurteilen, einschließlich T2-gewichteter und FLAIR-Sequenzen. MR-Spektroskopie kann durchgeführt werden, um intratumorale 2-HG-Konzentrationen als komplementären metabolischen Biomarker zu quantifizieren, der mit der mutierten IDH-Aktivität assoziiert ist.

Serielle Labortests werden während der gesamten Studie durchgeführt, um die Sicherheit der Teilnehmer unter Vorasidenib-Behandlung zu überwachen. Unerwünschte Ereignisse werden gemäß anwendbarer klinischer Forschungsstandards bewertet.

Der bildgebungsbasierte Krankheitsstatus wird unter Verwendung etablierter neuroonkologischer Response-Beurteilungskriterien evaluiert. Teilnehmer können, falls klinisch indiziert, während oder nach Abschluss der Behandlungsperiode zusätzliche Standardtherapie-Interventionen erhalten.

Die Ergebnisse dieser Studie sollen vorläufige klinische Daten zur Verwendung der 18F-AGX-PET-Bildgebung als nicht-invasive Methode zur Detektion frühen metabolischen Ansprechens bei IDH-mutierten diffusen Gliompatienten unter gezielter IDH-Inhibitionstherapie liefern.