Vorasidenib styrt av AGX PET vid återkommande/låggradigt gliom (VANGUARD)

Diffusa gliom med mutationer i isocitratdehydrogenas (IDH1 eller IDH2) utgör en biologiskt distinkt undergrupp av tumörer i centrala nervsystemet som kännetecknas av ackumulering av onkometaboliten D-2-hydroxi-glutarat (2-HG). Mutanta IDH-enzymer katalyserar reduktionen av α-ketoglutarat till 2-HG, vilket leder till utbredd epigenetisk dysreglering, försämrad cellulär differentiering och förändrad tumörmetabolism. Dessa metaboliska förändringar anses vara nyckeldrivare för gliomtumörigenes och progression.

Vorasidenib är ett oralt, hjärnpenetrerande, dubbelt hämmare av mutanta IDH1- och IDH2-enzymer som har visat klinisk aktivitet hos patienter med IDH-mutant diffust gliom. Genom att selektivt hämma den mutanta IDH-enzymaktiviteten minskar Vorasidenib intratumoral 2-HG-produktion och förväntas modifiera tumörens metaboliska processer. Emellertid, på grund av de relativt långsamma tillväxthastigheterna hos IDH-mutanta gliom, kan konventionella strukturella avbildningstekniker som magnetisk resonanstomografi (MR) inte upptäcka behandlingsrelaterade förändringar i tumörstorlek under tidiga behandlingsfaser. Som ett resultat kan förlitan på enbart morfologisk avbildning fördröja identifieringen av terapeutiskt svar eller sjukdomsprogression.

Metabola avbildningsmetoder har potential att ge tidigare indikatorer på biologiska behandlingseffekter. Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) har använts för att kvantifiera intratumorala 2-HG-koncentrationer in vivo som en surrogatmarkör för muterad IDH-aktivitet. Medan MRS-baserade mätningar kan återspegla farmakodynamiska effekter av IDH-hämning, kan dess känslighet och rumsliga upplösning begränsa dess användbarhet för longitudinell övervakning av behandlingsrespons i klinisk praktik.

Positronemissionstomografi (PET)-avbildning med hjälp av radiolabelade spårämnen möjliggör kvantitativ bedömning av tumörmetabolism och har visats kunna upptäcka behandlingsrelaterade metaboliska förändringar som föregår morfologiska förändringar observerade på MR. Aminosyra-PET-spårämnen såsom 18F-FET och 18F-FDOPA har visat förmåga att identifiera tidiga metaboliska svar hos gliompatienter som genomgår systemisk terapi, med metabolt svar som korrelerar med kliniska utfall i vissa studier.

18F-AGX är ett nytt PET-radiofarmakon designat för att selektivt binda till IDH-mutanta gliomceller. Prekliniska studier har visat att 18F-AGX passerar blod-hjärnbarriären och uppvisar ökad upptag i IDH-mutanta gliommodeller jämfört med IDH-vildtypstumörer. I experimentella miljöer har behandling med Vorasidenib associerats med minskningar i spårämnesupptag som parallellt minskar intratumorala 2-HG-nivåer, vilket tyder på att 18F-AGX PET-avbildning kan tjäna som en icke-invasiv indikator på målengagemang och metabolt svar.

Denna kliniska studie är utformad för att utvärdera genomförbarheten av att använda 18F-AGX PET-avbildning för att övervaka metaboliska förändringar hos patienter med återkommande eller kvarvarande IDH-mutant diffust gliom som får Vorasidenib-terapi. Longitudinell multimodal avbildning kommer att utföras under behandlingen för att bedöma temporala förändringar i tumörens metaboliska aktivitet och strukturella egenskaper.

PET-avbildning kommer att utföras efter intravenös administration av 18F-AGX. Kvantitativ bildanalys kommer att utföras med tumör-till-bakgrunds-upptagsmått härledda från standardiserade upptagsvärden (SUV). Intresseområden kommer att definieras på PET-bilder med referens till samregistrerade MR-data för att möjliggöra rumslig korrelation mellan metaboliska och strukturella tumöregenskaper.

MR kommer att utföras med standardiserade insamlingsprotokoll för att bedöma tumörmorfologi, inklusive T2-vägda och FLAIR-sekvenser. MR-spektroskopi kan utföras för att kvantifiera intratumorala 2-HG-koncentrationer som en kompletterande metabolkemisk markör associerad med muterad IDH-aktivitet.

Seriella laboratorietester kommer att utföras under hela studien för att övervaka deltagarnas säkerhet under Vorasidenib-behandling. Biverkningar kommer att bedömas enligt tillämpliga kliniska forskningsstandarder.

Avbildningsbaserad sjukdomsstatus kommer att utvärderas med etablerade neuroonkologiska responsbedömningskriterier. Deltagare kan få ytterligare standardvårdinsatser om det är kliniskt indikerat under eller efter avslutad behandlingsperiod.

Resultaten av denna studie är avsedda att ge preliminära kliniska data om användningen av 18F-AGX PET-avbildning som en icke-invasiv metod för att upptäcka tidigt metabolt svar hos IDH-mutanta diffusa gliompatienter som genomgår riktad IDH-hämningsterapi.