Vorasidenib vejledt af AGX PET ved tilbagevendende/lavgrads gliom (VANGUARD)

Diffuse gliomer med mutationer i isocitratdehydrogenase (IDH1 eller IDH2) udgør en biologisk distinkt undergruppe af centralnervesystem-tumorer, der er karakteriseret ved akkumulering af onkometabolitten D-2-hydroxyglutarat (2-HG). Muterede IDH-enzymer katalyserer reduktionen af α-ketoglutarat til 2-HG, hvilket fører til udbredt epigenetisk dysregulering, forstyrret cellulær differentiering og ændret tumormetabolisme. Disse metaboliske ændringer betragtes som nøgledrivere for gliomtumorgenese og progression.

Vorasidenib er en oral, hjerne-penetrerende, dobbelt inhibitor af muterede IDH1- og IDH2-enzymer, der har demonstreret klinisk aktivitet hos patienter med IDH-mutant diffust gliom. Ved selektivt at hæmme muteret IDH-enzymatisk aktivitet reducerer Vorasidenib intratumoral 2-HG-produktion og forventes at modificere tumor-metaboliske processer. På grund af de relativt langsomme vækstkinetikker for IDH-mutante gliomer kan konventionelle strukturelle billeddannelsesteknikker såsom magnetisk resonansbilleddannelse (MR) muligvis ikke påvise behandlingsrelaterede ændringer i tumorstørrelse i de tidlige faser af terapien. Som følge heraf kan afhængighed af alene morfologisk billeddannelse forsinke identifikationen af terapeutisk respons eller sygdomsprogression.

Metabolisk billeddannelse har potentiale til at give tidligere indikatorer for biologiske behandlingseffekter. Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) er blevet anvendt til at kvantificere intratumorale 2-HG-koncentrationer in vivo som en surrogate for muteret IDH-aktivitet. Selvom MRS-baserede målinger kan afspejle farmakodynamiske effekter af IDH-hæmning, kan dens følsomhed og rumlige opløsning begrænse dens anvendelighed til longitudinel overvågning af behandlingsrespons i klinisk praksis.

Positronemissionstomografi (PET)-billeddannelse ved brug af radiolakerede sporstoffer muliggør kvantitativ vurdering af tumormetabolisme og har vist sig at kunne påvise behandlingsrelaterede metaboliske ændringer, der går forud for morfologiske ændringer observeret på MR. Aminosyre-PET-sporstoffer såsom 18F-FET og 18F-FDOPA har demonstreret evnen til at identificere tidlig metabolisk respons hos gliompatienter, der gennemgår systemisk terapi, med metabolisk respons korrelerende med kliniske udfald i nogle studier.

18F-AGX er et nyt PET-radiosporstof designet til selektivt at binde til IDH-mutante gliomceller. Prækliniske studier har demonstreret, at 18F-AGX krydser blod-hjerne-barrieren og udviser øget optag i IDH-mutante gliommodeller sammenlignet med IDH wild-type-tumorer. I eksperimentelle settinger er behandling med Vorasidenib blevet associeret med reduktioner i sporstofoptag, der paralleliserer fald i intratumorale 2-HG-niveauer, hvilket tyder på, at 18F-AGX PET-billeddannelse kan tjene som en ikke-invasiv indikator for målengagemang og metabolisk respons.

Dette kliniske studie er designet til at evaluere anvendeligheden af at bruge 18F-AGX PET-billeddannelse til at overvåge metaboliske ændringer hos patienter med tilbagevendende eller residualt IDH-mutant diffust gliom, der modtager Vorasidenib-terapi. Longitudinal multimodal billeddannelse vil blive udført under behandlingen for at vurdere temporale ændringer i tumor metabolisk aktivitet og strukturelle karakteristika.

PET-billeddannelse vil blive udført efter intravenøs administration af 18F-AGX. Kvantitativ billedanalyse vil blive udført ved hjælp af tumor-til-baggrunds optagsmetrikker afledt fra standardiserede optagsværdier (SUV). Interesseområder vil blive defineret på PET-billeder med reference til co-registrerede MR-data for at muliggøre rumlig korrelation mellem metaboliske og strukturelle tumoregenskaber.

MR vil blive udført ved hjælp af standardiserede opfangelsesprotokoller for at vurdere tumormorfologi, herunder T2-vægtede og FLAIR-sekvenser. MR-spektroskopi kan blive udført for at kvantificere intratumorale 2-HG-koncentrationer som et komplementært metabolisk biomærke associeret med muteret IDH-aktivitet.

Seriel laboratorietestning vil blive udført gennem hele studiet for at overvåge deltagernes sikkerhed under Vorasidenib-behandling. Bivirkninger vil blive vurderet i henhold til gældende klinisk forskningsstandarder.

Billeddannelsesbaseret sygdomsstatus vil blive evalueret ved hjælp af etablerede neuro-onkologiske responsvurderingskriterier. Deltagere kan modtage yderligere standardplejeinterventioner, hvis klinisk indikeret under eller efter afslutning af behandlingsperioden.

Resultaterne af dette studie er beregnet til at give foreløbige kliniske data om brugen af 18F-AGX PET-billeddannelse som en ikke-invasiv metode til at detektere tidlig metabolisk respons hos IDH-mutante diffuse gliompatienter, der gennemgår målrettet IDH-hæmningsterapi.