Ворасидениб под контролем ПЭТ с AGX при рецидивирующей/низкозлокачественной глиоме (VANGUARD)

Диффузные глиомы с мутациями изоцитратдегидрогеназы (IDH1 или IDH2) представляют собой биологически отдельную подгруппу опухолей центральной нервной системы, характеризующуюся накоплением онкометаболита D-2-гидроксиглутарата (2-HG). Мутантные ферменты IDH катализируют восстановление α-кетоглутарата до 2-HG, что приводит к широко распространенной эпигенетической дисрегуляции, нарушению клеточной дифференцировки и изменению метаболизма опухоли. Эти метаболические изменения считаются ключевыми факторами глиомного туморогенеза и прогрессирования.

Ворасидениб представляет собой пероральный, проникающий через гематоэнцефалический барьер, двойной ингибитор мутантных ферментов IDH1 и IDH2, который продемонстрировал клиническую активность у пациентов с диффузной глиомой с мутацией IDH. Избирательно ингибируя ферментативную активность мутантной IDH, Ворасидениб снижает внутриопухолевую продукцию 2-HG и, как ожидается, изменяет метаболические процессы опухоли. Однако из-за относительно медленной кинетики роста глиом с мутацией IDH традиционные методы структурной визуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ), могут не выявлять связанные с лечением изменения размера опухоли на ранних этапах терапии. В результате, опора только на морфологическую визуализацию может задержать выявление терапевтического ответа или прогрессирования заболевания.

Метаболические методы визуализации потенциально способны предоставить более ранние индикаторы биологических эффектов лечения. Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) использовалась для количественного определения внутриопухолевых концентраций 2-HG in vivo в качестве суррогатного маркера активности мутантной IDH. Хотя измерения на основе МРС могут отражать фармакодинамические эффекты ингибирования IDH, её чувствительность и пространственное разрешение могут ограничивать её полезность для продольного мониторинга ответа на лечение в клинической практике.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием радиоактивно меченых трассеров позволяет количественно оценивать метаболизм опухоли и, как было показано, выявлять связанные с лечением метаболические изменения, предшествующие морфологическим изменениям, наблюдаемым на МРТ. Аминокислотные ПЭТ-трассеры, такие как 18F-FET и 18F-FDOPA, продемонстрировали способность выявлять ранние метаболические ответы у пациентов с глиомой, получающих системную терапию, причем метаболический ответ коррелировал с клиническими исходами в некоторых исследованиях.

18F-AGX — это новый ПЭТ-радиолиганд, разработанный для избирательного связывания с клетками глиомы с мутацией IDH. Доклинические исследования показали, что 18F-AGX преодолевает гематоэнцефалический барьер и демонстрирует повышенное накопление в моделях глиомы с мутацией IDH по сравнению с опухолями дикого типа IDH. В экспериментальных условиях лечение Ворасиденибом ассоциировалось со снижением накопления трассера, параллельным уменьшению внутриопухолевых уровней 2-HG, что позволяет предположить, что ПЭТ-визуализация с 18F-AGX может служить неинвазивным индикатором взаимодействия с мишенью и метаболического ответа.

Данное клиническое исследование предназначено для оценки целесообразности использования ПЭТ-визуализации с 18F-AGX для мониторинга метаболических изменений у пациентов с рецидивирующей или остаточной диффузной глиомой с мутацией IDH, получающих терапию Ворасиденибом. В ходе лечения будет проводиться продольная мультимодальная визуализация для оценки временных изменений метаболической активности и структурных характеристик опухоли.

ПЭТ-визуализация будет проводиться после внутривенного введения 18F-AGX. Количественный анализ изображений будет выполняться с использованием метрик поглощения опухолью относительно фона, полученных из стандартизированных значений поглощения (SUV). Области интереса будут определяться на ПЭТ-изображениях с привязкой к совмещенным данным МРТ для обеспечения пространственной корреляции между метаболическими и структурными характеристиками опухоли.

МРТ будет выполняться с использованием стандартизированных протоколов получения изображений для оценки морфологии опухоли, включая Т2-взвешенные последовательности и последовательности FLAIR. МР-спектроскопия может выполняться для количественного определения внутриопухолевых концентраций 2-HG в качестве дополнительного метаболического биомаркера, связанного с активностью мутантной IDH.

В течение всего исследования будет проводиться серийное лабораторное тестирование для мониторинга безопасности участников во время лечения Ворасиденибом. Нежелательные явления будут оцениваться в соответствии с применимыми стандартами клинических исследований.

Статус заболевания на основе визуализации будет оцениваться с использованием установленных критериев оценки ответа в нейроонкологии. Участники могут получать дополнительные стандартные вмешательства, если это клинически показано во время или после завершения периода лечения.

Результаты данного исследования предназначены для предоставления предварительных клинических данных об использовании ПЭТ-визуализации с 18F-AGX в качестве неинвазивного метода выявления раннего метаболического ответа у пациентов с диффузной глиомой с мутацией IDH, проходящих терапию таргетным ингибированием IDH.