Vorasidenib guidato da AGX PET nei Gliomi Recidivanti/Basso Grado (VANGUARD)

I gliomi diffusi che presentano mutazioni nell'isocitrato deidrogenasi (IDH1 o IDH2) rappresentano un sottogruppo biologicamente distinto di tumori del sistema nervoso centrale caratterizzato dall'accumulo dell'oncometabolita D-2-idrossiglutarato (2-HG). Gli enzimi IDH mutanti catalizzano la riduzione dell'α-chetoglutarato a 2-HG, portando a una diffusa disregolazione epigenetica, a una compromessa differenziazione cellulare e a un alterato metabolismo tumorale. Queste alterazioni metaboliche sono considerate fattori chiave nella tumorigenesi e progressione del glioma.

Vorasidenib è un inibitore orale, penetrante nel cervello, duale degli enzimi IDH1 e IDH2 mutanti che ha dimostrato attività clinica in pazienti con glioma diffuso IDH-mutante. Inibendo selettivamente l'attività enzimatica dell'IDH mutante, Vorasidenib riduce la produzione intratumorale di 2-HG e si prevede che modifichi i processi metabolici tumorali. Tuttavia, a causa della cinetica di crescita relativamente lenta dei gliomi IDH-mutanti, le tecniche di imaging strutturale convenzionali come la risonanza magnetica (MRI) potrebbero non rilevare cambiamenti correlati al trattamento nella dimensione del tumore durante le fasi iniziali della terapia. Di conseguenza, la sola dipendenza dall'imaging morfologico potrebbe ritardare l'identificazione della risposta terapeutica o della progressione della malattia.

Gli approcci di imaging metabolico hanno il potenziale di fornire indicatori più precoci degli effetti biologici del trattamento. La spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) è stata utilizzata per quantificare le concentrazioni intratumorali di 2-HG in vivo come surrogato dell'attività dell'IDH mutante. Sebbene le misurazioni basate su MRS possano riflettere gli effetti farmacodinamici dell'inibizione dell'IDH, la sua sensibilità e risoluzione spaziale possono limitarne l'utilità per il monitoraggio longitudinale della risposta al trattamento nella pratica clinica.

L'imaging a tomografia a emissione di positroni (PET) utilizzando traccianti radiomarcati consente la valutazione quantitativa del metabolismo tumorale ed è stato dimostrato rilevare cambiamenti metabolici correlati al trattamento che precedono le alterazioni morfologiche osservate sulla MRI. Tracce PET di amminoacidi come 18F-FET e 18F-FDOPA hanno dimostrato la capacità di identificare risposte metaboliche precoci in pazienti con glioma sottoposti a terapia sistemica, con risposta metabolica correlata agli esiti clinici in alcuni studi.

18F-AGX è un nuovo radiotracciatore PET progettato per legarsi selettivamente alle cellule di glioma IDH-mutante. Studi preclinici hanno dimostrato che 18F-AGX attraversa la barriera emato-encefalica e mostra un maggiore assorbimento nei modelli di glioma IDH-mutante rispetto ai tumori IDH wild-type. In contesti sperimentali, il trattamento con Vorasidenib è stato associato a riduzioni nell'assorbimento del tracciante che parallelamente diminuiscono i livelli intratumorali di 2-HG, suggerendo che l'imaging PET con 18F-AGX possa servire come indicatore non invasivo dell'impegno del bersaglio e della risposta metabolica.

Questo studio clinico è progettato per valutare la fattibilità dell'utilizzo dell'imaging PET con 18F-AGX per monitorare i cambiamenti metabolici in pazienti con glioma diffuso IDH-mutante recidivante o residuo che ricevono terapia con Vorasidenib. Sarà eseguito imaging multimodale longitudinale durante il trattamento per valutare i cambiamenti temporali nell'attività metabolica tumorale e nelle caratteristiche strutturali.

L'imaging PET sarà condotto dopo la somministrazione endovenosa di 18F-AGX. L'analisi quantitativa delle immagini sarà eseguita utilizzando metriche di assorbimento tumore-sfondo derivate dai valori di assorbimento standardizzato (SUV). Le regioni di interesse saranno definite sulle immagini PET con riferimento ai dati MRI co-registrati per consentire la correlazione spaziale tra le caratteristiche metaboliche e strutturali del tumore.

La MRI sarà eseguita utilizzando protocolli di acquisizione standardizzati per valutare la morfologia del tumore, includendo sequenze pesate in T2 e FLAIR. La spettroscopia di risonanza magnetica può essere eseguita per quantificare le concentrazioni intratumorali di 2-HG come biomarcatore metabolico complementare associato all'attività dell'IDH mutante.

Test di laboratorio seriali saranno condotti durante lo studio per monitorare la sicurezza dei partecipanti durante il trattamento con Vorasidenib. Gli eventi avversi saranno valutati secondo gli standard applicabili della ricerca clinica.

Lo stato della malattia basato sull'imaging sarà valutato utilizzando criteri consolidati di valutazione della risposta neuro-oncologica. I partecipanti potrebbero ricevere ulteriori interventi standard di cura se clinicamente indicato durante o dopo il completamento del periodo di trattamento.

I risultati di questo studio sono destinati a fornire dati clinici preliminari sull'uso dell'imaging PET con 18F-AGX come metodo non invasivo per rilevare la risposta metabolica precoce in pazienti con glioma diffuso IDH-mutante sottoposti a terapia di inibizione mirata dell'IDH.