Vorasidenib veiledet av AGX PET ved tilbakevendende/lavgradig gliom (VANGUARD)

Diffuse gliomer med mutasjoner i isocitratdehydrogenase (IDH1 eller IDH2) utgjør en biologisk distinkt undergruppe av sentralnervesystem-tumorer som kjennetegnes ved akkumulering av onkometabolitten D-2-hydroksyglutarat (2-HG). Mutante IDH-enzymer katalyserer reduksjonen av α-ketoglutarat til 2-HG, noe som fører til utbredt epigenetisk dysregulering, hemmet cellulær differensiering og endret tumormetabolisme. Disse metabolske endringene anses som sentrale drivere for gliomtumorgenese og progresjon.

Vorasidenib er en oral, hjerne-penetrerende, dobbel inhibitor av mutante IDH1- og IDH2-enzymer som har vist klinisk aktivitet hos pasienter med IDH-mutant diffus glioma. Ved selektivt å hemme mutante IDH-enzymatisk aktivitet, reduserer Vorasidenib intratumoral 2-HG-produksjon og forventes å modifisere tumor-metaboliske prosesser. Imidlertid, på grunn av de relativt langsomme vekstkinetikkene til IDH-mutante gliomer, kan konvensjonelle strukturelle bildediagnostiske teknikker som magnetisk resonansavbildning (MRI) ikke oppdage behandlingsrelaterte endringer i tumorstørrelse i de tidlige fasene av terapi. Som et resultat kan avhengighet av morfologisk avbildning alene forsinke identifikasjonen av terapeutisk respons eller sykdomsprogresjon.

Metaboliske avbildningstilnærminger har potensial til å gi tidligere indikatorer på biologiske behandlingseffekter. Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) har blitt brukt til å kvantifisere intratumorale 2-HG-konsentrasjoner in vivo som en surrogat for mutant IDH-aktivitet. Selv om MRS-baserte målinger kan reflektere farmakodynamiske effekter av IDH-hemming, kan dens følsomhet og romlig oppløsning begrense dens nytteverdi for longitudinell overvåking av behandlingsrespons i klinisk praksis.

Positronemisjonstomografi (PET)-avbildning ved bruk av radiolabelte sporstoffer muliggjør kvantitativ vurdering av tumormetabolisme og har vist seg å detektere behandlingsrelaterte metabolske endringer som går foran de morfologiske endringene observert på MRI. Aminosyre-PET-sporstoffer som 18F-FET og 18F-FDOPA har vist evne til å identifisere tidlig metabolsk respons hos gliompasienter som gjennomgår systemisk terapi, med metabolsk respons som korrelerer med kliniske utfall i noen studier.

18F-AGX er et nytt PET-radiofarmasøytikum designet for å selektivt binde seg til IDH-mutante gliomceller. Prekliniske studier har vist at 18F-AGX krysser blod-hjerne-barrieren og viser økt opptak i IDH-mutante gliommodeller sammenlignet med IDH villtype-tumorer. I eksperimentelle settinger har behandling med Vorasidenib vært assosiert med reduksjoner i sporstoffopptak som paralleller med reduksjoner i intratumorale 2-HG-nivåer, noe som tyder på at 18F-AGX PET-avbildning kan tjene som en ikke-invasiv indikator på målengasjement og metabolsk respons.

Denne kliniske studien er designet for å evaluere gjennomførbarheten av å bruke 18F-AGX PET-avbildning for å overvåke metabolske endringer hos pasienter med tilbakevendende eller residual IDH-mutant diffus glioma som mottar Vorasidenib-terapi. Longitudinal multimodal avbildning vil bli utført under behandlingen for å vurdere tidsmessige endringer i tumor metabolsk aktivitet og strukturelle egenskaper.

PET-avbildning vil bli utført etter intravenøs administrering av 18F-AGX. Kvantitativ bildeanalyse vil bli utført ved bruk av tumor-til-bakgrunn opptaksmålinger avledet fra standardiserte opptaksverdier (SUV). Interesseområder vil bli definert på PET-bilder med referanse til ko-registrerte MRI-data for å muliggjøre romlig korrelasjon mellom metabolske og strukturelle tumoregenskaper.

MRI vil bli utført ved bruk av standardiserte innsamlingsprotokoller for å vurdere tumormorfologi, inkludert T2-vektede og FLAIR-sekvenser. MR-spektroskopi kan bli utført for å kvantifisere intratumorale 2-HG-konsentrasjoner som et komplementært metabolsk biomarkør assosiert med mutant IDH-aktivitet.

Serielle laboratorieprøver vil bli utført gjennom hele studien for å overvåke deltakersikkerhet under Vorasidenib-behandling. Bivirkninger vil bli vurdert i henhold til gjeldende kliniske forskningsstandarder.

Bildebasert sykdomsstatus vil bli evaluert ved bruk av etablerte nevro-onkologiske responsvurderingskriterier. Deltakere kan motta ytterligere standardbehandlingsintervensjoner hvis klinisk indikert under eller etter fullføring av behandlingsperioden.

Resultatene av denne studien er ment å gi foreløpige kliniske data om bruken av 18F-AGX PET-avbildning som en ikke-invasiv metode for å detektere tidlig metabolsk respons hos IDH-mutante diffuse gliompasienter som gjennomgår målrettet IDH-hemmingsterapi.