Vorasidenib guidé par TEP AGX dans les gliomes récurrents/de bas grade (VANGUARD)

Les gliomes diffus porteurs de mutations de l'isocitrate déshydrogénase (IDH1 ou IDH2) représentent un sous-groupe biologiquement distinct de tumeurs du système nerveux central caractérisé par l'accumulation de l'oncométabolite D-2-hydroxyglutarate (2-HG). Les enzymes IDH mutées catalysent la réduction de l'α-cétoglutarate en 2-HG, entraînant une dysrégulation épigénétique généralisée, une altération de la différenciation cellulaire et un métabolisme tumoral modifié. Ces altérations métaboliques sont considérées comme des moteurs clés de la tumorigenèse et de la progression des gliomes.

Le Vorasidenib est un inhibiteur oral, pénétrant la barrière hémato-encéphalique, double des enzymes IDH1 et IDH2 mutées, qui a démontré une activité clinique chez les patients atteints de gliome diffus muté IDH. En inhibant sélectivement l'activité enzymatique de l'IDH mutée, le Vorasidenib réduit la production intratumorale de 2-HG et devrait modifier les processus métaboliques tumoraux. Cependant, en raison de la cinétique de croissance relativement lente des gliomes mutés IDH, les techniques d'imagerie structurelle conventionnelles telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent ne pas détecter les changements liés au traitement dans la taille de la tumeur pendant les phases précoces de la thérapie. Par conséquent, s'appuyer uniquement sur l'imagerie morphologique peut retarder l'identification de la réponse thérapeutique ou de la progression de la maladie.

Les approches d'imagerie métabolique ont le potentiel de fournir des indicateurs plus précoces des effets biologiques du traitement. La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) a été utilisée pour quantifier les concentrations intratumorales de 2-HG in vivo comme substitut de l'activité de l'IDH mutée. Bien que les mesures basées sur la SRM puissent refléter les effets pharmacodynamiques de l'inhibition de l'IDH, sa sensibilité et sa résolution spatiale peuvent limiter son utilité pour le suivi longitudinal de la réponse au traitement en pratique clinique.

L'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) utilisant des traceurs radiomarqués permet l'évaluation quantitative du métabolisme tumoral et a montré sa capacité à détecter les changements métaboliques liés au traitement qui précèdent les altérations morphologiques observées à l'IRM. Les traceurs TEP d'acides aminés tels que le 18F-FET et le 18F-FDOPA ont démontré leur capacité à identifier les réponses métaboliques précoces chez les patients atteints de gliome suivant une thérapie systémique, la réponse métabolique étant corrélée aux résultats cliniques dans certaines études.

Le 18F-AGX est un nouveau radiotraceur TEP conçu pour se lier sélectivement aux cellules de gliome mutées IDH. Des études précliniques ont démontré que le 18F-AGX traverse la barrière hémato-encéphalique et présente une fixation accrue dans les modèles de gliome muté IDH par rapport aux tumeurs de type sauvage IDH. Dans des contextes expérimentaux, le traitement par Vorasidenib a été associé à des réductions de la fixation du traceur parallèles aux diminutions des niveaux intratumoraux de 2-HG, suggérant que l'imagerie TEP au 18F-AGX pourrait servir d'indicateur non invasif de l'engagement de la cible et de la réponse métabolique.

Cette étude clinique est conçue pour évaluer la faisabilité de l'utilisation de l'imagerie TEP au 18F-AGX pour surveiller les changements métaboliques chez les patients atteints de gliome diffus muté IDH récurrent ou résiduel recevant un traitement par Vorasidenib. Une imagerie multimodale longitudinale sera réalisée pendant le traitement pour évaluer les changements temporels de l'activité métabolique tumorale et des caractéristiques structurelles.

L'imagerie TEP sera effectuée après administration intraveineuse de 18F-AGX. L'analyse quantitative des images sera réalisée en utilisant des métriques de fixation tumeur/arrière-plan dérivées des valeurs de fixation standardisées (SUV). Des régions d'intérêt seront définies sur les images TEP en référence aux données IRM co-enregistrées pour permettre une corrélation spatiale entre les caractéristiques métaboliques et structurelles de la tumeur.

L'IRM sera réalisée en utilisant des protocoles d'acquisition standardisés pour évaluer la morphologie tumorale, y compris les séquences pondérées en T2 et FLAIR. La spectroscopie par résonance magnétique peut être réalisée pour quantifier les concentrations intratumorales de 2-HG comme biomarqueur métabolique complémentaire associé à l'activité de l'IDH mutée.

Des tests de laboratoire en série seront effectués tout au long de l'étude pour surveiller la sécurité des participants pendant le traitement par Vorasidenib. Les événements indésirables seront évalués conformément aux normes de recherche clinique applicables.

Le statut de la maladie basé sur l'imagerie sera évalué en utilisant les critères établis d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie. Les participants pourront recevoir des interventions standards supplémentaires si cela est cliniquement indiqué pendant ou après la période de traitement.

Les résultats de cette étude sont destinés à fournir des données cliniques préliminaires sur l'utilisation de l'imagerie TEP au 18F-AGX comme méthode non invasive pour détecter la réponse métabolique précoce chez les patients atteints de gliome diffus muté IDH suivant une thérapie d'inhibition ciblée de l'IDH.