Vorasidenib AGX PET -ohjauksessa toistuvassa/matala-asteisessa glioomassa (VANGUARD)

Diffuusit glioomat, joissa on isositraattidehydrogenaasin (IDH1 tai IDH2) mutaatiot, edustavat keskushermoston kasvaimien biologisesti erillistä alaryhmää, jolle on ominaista onkometaboliitti D-2-hydroksiglutaaraatin (2-HG) kertyminen. Mutaantti IDH-entsyymit katalysoivat α-ketoglutaaraatin pelkistymistä 2-HG:ksi, mikä johtaa laajamittaiseen epigeneettiseen sääntelyhäiriöön, solujen erilaistumisen heikkenemiseen ja kasvainaineenvaihdunnan muutoksiin. Näitä aineenvaihdunnan muutoksia pidetään keskeisinä glioomien kasvainmuodostuksen ja etenemisen ajureina.

Vorasidenibi on suun kautta annettava, aivoihin tunkeutuva kaksoisestäjää, joka estää mutaanttien IDH1- ja IDH2-entsyymien toimintaa ja on osoittanut kliinistä tehoa IDH-mutaatiolla varustetuilla diffuusiglioma-potilailla. Vorasidenibin valikoivasti estäessä mutaantin IDH-entsyymin toimintaa se vähentää kasvaimen sisäistä 2-HG-tuotantoa ja odotetaan muuttavan kasvainaineenvaihdunnan prosesseja. Kuitenkin IDH-mutaatiolla varustettujen glioomien suhteellisen hitaiden kasvukinetiikoiden vuoksi perinteiset rakenteelliset kuvantamismenetelmät, kuten magneettikuvaus (MRI), eivät välttämättä havaitse hoidon aiheuttamia muutoksia kasvaimen koossa hoidon varhaisvaiheissa. Tästä syystä pelkkään morfologiseen kuvantamiseen nojautuminen saattaa viivästyttää terapeuttisen vastemuutoksen tai taudin etenemisen tunnistamista.

Aineenvaihdunnalliset kuvantamismenetelmät voisivat tarjota aikaisempia indikaattoreita biologisista hoidon vaikutuksista. Magneettispektroskopiaa (MRS) on käytetty kvantifioimaan kasvaimen sisäisiä 2-HG-pitoisuuksia in vivo mutaantin IDH-aktiivisuuden korrelaattina. Vaikka MRS-pohjaiset mittaukset saattavat heijastaa IDH-eston farmakodynaamisia vaikutuksia, sen herkkyys ja tilaresoluutio saattavat rajoittaa sen käyttökelpoisuutta hoidon vastemuutoksen pitkittäisvalvonnassa kliinisessä käytännössä.

Positroniemissiotomografia (PET) kuvantaminen radiolabeloitujen merkkiaineiden avulla mahdollistaa kasvainaineenvaihdunnan kvantitatiivisen arvioinnin ja on osoittautunut kyvykkääksi havaitsemaan hoidon aiheuttamia aineenvaihdunnan muutoksia, jotka edeltävät MRI:lla havaittavia morfologisia muutoksia. Aminohappopohjaiset PET-merkkiaineet, kuten 18F-FET ja 18F-FDOPA, ovat osoittaneet kykyä tunnistaa varhaisia aineenvaihdunnan vastemuutoksia glioomipotilailla, jotka saavat systemaattista hoitoa, ja aineenvaihdunnan vastemuutos on korreloinut kliinisten lopputulosten kanssa joissakin tutkimuksissa.

18F-AGX on uusi PET-radiomerkkiaine, joka on suunniteltu sitoutumaan valikoivasti IDH-mutaatiolla varustettuihin glioomisoluihin. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että 18F-AGX ylittää veri-aivorajan ja osoittaa lisääntynyttä kertymistä IDH-mutaatiolla varustetuissa glioomimalleissa verrattuna IDH-villityyppisiin kasvaimiin. Kokeellisissa olosuhteissa Vorasidenib-hoidon on havaittu liittyvän merkkiaineen kertymän vähenemiseen, joka vastaa kasvaimen sisäisten 2-HG-tasojen laskua, mikä viittaa siihen, että 18F-AGX PET-kuvantamista voitaisiin käyttää invasiivisena indikaattorina kohdesitoutumisesta ja aineenvaihdunnan vastemuutoksesta.

Tämä kliininen tutkimus on suunniteltu arvioimaan 18F-AGX PET-kuvantamisen käytettävyyttä seurata aineenvaihdunnan muutoksia uusiutuvassa tai jäännös-IDH-mutaatiolla varustetussa diffuusiglioma-potilaissa, jotka saavat Vorasidenib-hoitoa. Hoidon aikana suoritetaan pitkittäismonimuotoista kuvantamista arvioimaan kasvainaineenvaihdunnan aktiivisuuden ja rakenteellisten ominaisuuksien ajallisia muutoksia.

PET-kuvantamista suoritetaan 18F-AGX:n laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Kvantitatiivinen kuvananalyysi suoritetaan käyttäen kasvain-tausta-kertymismittareita, jotka johdetaan standardoiduista kertymisarvoista (SUV). Kiinnostuksen kohteena olevat alueet määritellään PET-kuvien perusteella viitaten yhteisrekisteröityihin MRI-tietoihin, mikä mahdollistaa aineenvaihdunnan ja rakenteellisten kasvainpiirteiden välisen tilallisen korrelaation.

MRI suoritetaan käyttäen standardoituja kuvantamisprotokollia arvioimaan kasvaimen morfologiaa, mukaan lukien T2-painotetut ja FLAIR-sekvenssit. MR-spektroskopiaa voidaan suorittaa kvantifioimaan kasvaimen sisäisiä 2-HG-pitoisuuksia komplementaarisena aineenvaihdunnan biomarkkerina, joka liittyy mutaantin IDH-aktiivisuuteen.

Sarjalaboratoriotestejä suoritetaan koko tutkimuksen ajan valvoakseen osallistujien turvallisuutta Vorasidenib-hoidon aikana. Haitallisia tapahtumia arvioidaan sovellettavien kliinistä tutkimusta koskevien standardien mukaisesti.

Kuvantamiseen perustuva tautitila arvioidaan käyttäen vakiintuneita neuro-onkologian vastemuutoksen arviointikriteerejä. Osallistujat voivat saada lisäisiä hoitovakiovaihtoehtoja, jos kliinisesti tarpeen hoidon aikana tai hoidonjakson päätyttyä.

Tämän tutkimuksen tulosten tarkoituksena on tarjota alustavia kliinisiä tietoja 18F-AGX PET-kuvantamisen käytöstä invasiivisena menetelmänä varhaisen aineenvaihdunnan vastemuutoksen havaitsemiseen IDH-mutaatiolla varustetuilla diffuusiglioma-potilailla, jotka saavat kohdennettua IDH-estohoitoa.