再発・難治性リンパ系悪性腫瘍およびCD19-CAR T細胞療法を受ける患者の動的個別化リスクプロファイリング（INTeRCePT 2.0）

抗CD19 CAR T細胞療法は、再発／難治性の侵襲性B細胞リンパ腫患者に対する新たな標準治療であり、治療成績を変革しました。 大多数の患者は初回治療後90日以内に治療に失敗します。 これらの結果は、CD19リダイレクトCAR T細胞療法後の再発高リスク患者に対して、治療強化などの最適化が医学的に高い必要性を示しています。 INTeRCePT 2.0は、抗CD19 CAR T細胞療法後の患者の高リスク状態を予測・早期検出するための動的個別化リスクプロファイリングを適用した実現可能性試験です。

将来的な研究において、治療失敗をより早期に予測し、CAR T投与後の適切な治療を早期に提供するためのツール開発を目指します。

主要目的：CAR T輸液後の完全なリスクプロファイリング（INTeRCePTアッセイ）（Arm AおよびB）（実現可能性） 主要エンドポイント：CAR T輸液後の完全なINTeRCePTアッセイリスクプロファイリング実施率（Arm AおよびB） 共同主要目的：CAR T輸液後38日目までの完全なリスクプロファイリング（INTeRCePTアッセイ）（Arm A） 共同主要エンドポイント：CAR T輸液後38日目までの完全なINTeRCePTアッセイリスクプロファイリング実施率（Arm A）

本研究の主要関心変数（主要エンドポイントおよび共同主要エンドポイント）は、CAR T細胞輸液後38日目までの完全なINTeRCePTアッセイリスクプロファイリング実施率です。 これらの変数は、輸液後の重要な時間枠内で完全な分子リスクプロファイルを取得する実現可能性と適時性を直接測定するため選択されました。 この早期リスク評価は、治療機会の窓（リンパ腫負荷が低く、CAR T細胞が依然として高数存在する状態）における将来的な介入の鍵となります。 本研究では、臨床判断はINTeRCePTアッセイ結果に影響されませんが、アッセイが完了するかどうかを試験し、将来の（介入）試験の基盤を提供します。

副次目的では、INTeRCePTアッセイの予測的価値を評価します。 主要副次エンドポイントは、CAR T細胞輸液後3ヶ月までの完全奏効（CR vs. 非CR）の正確な予測率です。 CRは、追加のがん治療を必要とせず、CAR T細胞療法後3ヶ月時点での完全寛解と定義されます。 INTeRCePTアッセイの精度は、真陽性率と真陰性率に基づいて測定され、予測精度の閾値は少なくとも80%とします。

さらに、INTeRCePTアッセイの感度と特異度、ならびにCAR T細胞輸液後12ヶ月までの複数時点での無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効持続期間（DOR）、奏効率を評価します。

完全代謝奏効（PET-CT 1ヶ月時点のDeauvilleスコア1および2）の患者は、3ヶ月時点でのCRの確率が高く、高度に活動性病変（PET-CT 1ヶ月時点のDeauvilleスコア5）の患者は、CAR T治療失敗のリスクが高いです。 Deauvilleスコア3および4の患者は、治癒と失敗の両方に関連する可能性があるため、我々の組み合わせリスクプロファイリングから最も利益を得られると期待されます。 この状況では、腫瘍負荷動態、高感度ctDNA測定、さらに免疫フィットネスに基づく情報が、個別化リスク層別化において主要な役割を果たす可能性があります。 さらに、INTeRCePTアッセイにより、CAR T細胞輸液またはアフェレーシス前であっても、より早期のリスク予測が可能になると仮説を立てています。 ここでは、CAR T細胞の源となる免疫細胞のフィットネスと機能が、リスク予測の重要な測定指標となると期待しています。

不安や抑うつの症状、ならびにがん関連の生活の質を評価する予定です。 これらの心理社会的要因は、患者の健康と回復に潜在的な影響を及ぼすにもかかわらず、標準的なCAR T細胞治療プロトコルの一部として日常的に評価されていません。 このギャップに対処することで、患者体験をより包括的に理解することを目指します。 これらの評価からの知見は、追加サポートが必要な領域の特定に役立ち、将来的により統合されたケアアプローチの開発に情報を提供する可能性があります。

探索的目標：将来CAR T細胞で治療されるリンパ腫患者のリスク予測を改善するため、探索的設定で追加パラメータを評価します。

方法：INTeRCePT 2.0は、INTeRCePTアッセイの実現可能性と予後的価値を証明する単一施設試験であり、同アッセイは、測定可能残存病変（MRD）、炎症状態、免疫環境「フィットネス」の組み合わせによる詳細分析です。 INTeRCePTアッセイは、再発時点からCAR T輸液後28日目まで、縦断的・動的に測定する以下の5つの構成要素を含みます：

1. 末梢血からの循環腫瘍DNA（ctDNA、hGE/ml）分析は、キャンサー個別化プロファイリング・バイ・ディープシーケンシング（CAPPseq）により実施されます。 ctDNA分析パイプラインは8時点の測定をカバーします。
2. 低次元単一細胞フローサイトメトリーにより、免疫プロファイル（CAR T細胞および非CAR免疫細胞）を評価します。 scCytometry測定は5時点で実施されます。
3. Deauvilleスコア、総代謝性腫瘍体積（TMTV）、総病変グリコリシス（TLG）によるPET-CT／-MRI評価。 PET-CTは3時点で実施されます。
4. Performance status ECOGは3時点（再発／進行、リンパ球除去、CAR T輸液後1ヶ月）で評価されます。
5. InflaMixモデルは、臨床ルーチンで測定される14の血液パラメータに基づきます。 これらのパラメータは患者の炎症状態を捉え、1時点で記録されます。

研究対象集団は、抗CD19 CAR T細胞療法を受けるリンパ性悪性腫瘍患者を含みます。 合計50名の患者が本研究に登録されます。

概要：特定された高リスク患者に対して、CAR T投与後に早期に適切な治療を実施することは、患者転帰を改善するために極めて重要です。 INTeRCePT 2.0試験内で、INTeRCePTアッセイによる包括的個別化リスクプロファイリングの実現可能性を確立します。