Dynamisk Individualiserad Riskprofilering av Patienter med Återkommande/Refraktära Lymfoida Maligniteter och CD19-CAR T-cellsterapi (INTeRCePT 2.0)

Anti-CD19 CAR T-cell-terapi är den nya standardterapin för patienter med återfallande/refraktär aggressiv B-cellslymfom och har förändrat botningsfrekvenserna. Majoriteten av patienterna misslyckas med behandlingen inom de första 90 dagarna. Dessa resultat indikerar ett stort medicinskt behov av att optimera terapin, t.ex. genom intensifiering för patienter med hög risk för återfall efter CD19-omdirigerad CAR T-cell-terapi. INTeRCePT 2.0 är en genomförbarhetsstudie med tillämpning av en dynamisk individanpassad riskprofilering för prediktion och tidig upptäckt av högrisk-konstellationer hos patienter efter anti-CD19 CAR T-cell-terapi.

Vi syftar till att utveckla verktyg för att förutse terapimisslyckande tidigare för att kunna erbjuda lämplig terapi tidigt efter CAR T-applikation i framtida studier.

Primärt mål: Komplett riskprofilering (INTeRCePT-analys) efter CAR T-infusion (Arm A och B) (genomförbarhet). Primärt slutpunkt: Andel komplett INTeRCePT-analys riskprofilering efter CAR T-infusion (Arm A och B). Samprimärt mål: Komplett riskprofilering (INTeRCePT-analys) vid dag 38 efter CAR T-infusion (Arm A). Samprimär slutpunkt: Andel komplett INTeRCePT-analys riskprofilering vid dag 38 efter CAR T-infusion (Arm A).

Studiens primära intressevariabel (primär slutpunkt och samprimär slutpunkt) är andelen komplett INTeRCePT-analys riskprofilering inom 38 dagar efter CAR T-cell-infusion. Dessa variabler valdes eftersom de direkt mäter genomförbarheten och den tidsmässiga rimligheten för att erhålla en fullständig molekylär riskprofil inom det kritiska tidsfönstret efter infusion. Denna tidiga riskbedömning är avgörande för framtida intervention i fönstret för botningsmöjlighet (låg lymfombelastning, CAR T-celler fortfarande närvarande i höga antal). I denna studie påverkas kliniska beslut inte av INTeRCePT-analysresultaten, men studien testar om analysen genomförs och därmed ger grund för framtida (interventionella) studier.

Sekundära mål kommer att utvärdera INTeRCePT-analysens prediktiva värde. Den viktigaste sekundära slutpunkten kommer att vara andelen korrekt prediktion av komplett respons (CR vs. ingen CR) inom 3 månader efter CAR T-cell-infusion. CR definieras som komplett remission 3 månader efter CAR T-cell-terapi utan behov av ytterligare cancerriktad behandling. INTeRCePT-analysens noggrannhet kommer att mätas baserat på sanna positiva och sanna negativa frekvenser, med en tröskel på minst 80% prediktiv noggrannhet.

Dessutom kommer vi att utvärdera INTeRCePT-analysens känslighet och specificitet, samt PFS, OS, DOR och responsfrekvenser vid flera tidpunkter upp till 12 månader efter CAR T-cell-infusion.

Patienter med komplett metabol respons (Deauville-poäng 1 och 2 i PET-CT månad 1) har hög sannolikhet för CR vid månad 3, medan patienter med högt aktiva lesioner (Deauville-poäng 5 i PET-CT månad 1) har hög risk för CAR T-misslyckande. Vi förväntar oss att patienter med Deauville-poäng 3 och 4 främst skulle kunna dra nytta av vår kombinatoriska riskprofilering, eftersom denna grupp har en relevant chans för både botning och misslyckande. I detta sammanhang kan information baserad på tumörbelastningsdynamik, högkänslig ctDNA-mätning och dessutom immunfitness spela en stor roll för personanpassad riskstratifiering. Vidare antar vi att INTeRCePT-analysen kommer att möjliggöra tidigare riskprediktion, även före CAR T-cell-infusion eller aferes. Här förväntar vi oss att fitness och funktion hos immunceller - källan för CAR T-celler - är en viktig mätning för riskprediktion.

Vi avser att bedöma symtom på ångest och depression tillsammans med cancerrelaterad livskvalitet. Dessa psykosociala faktorer utvärderas inte rutinmässigt som en del av standardprotokoll för CAR T-cell-terapi, trots deras potentiella inverkan på patientens välbefinnande och återhämtning. Genom att adressera denna klyfta syftar vi till att få en mer omfattande förståelse för patientupplevelsen. Insikter från dessa bedömningar kan hjälpa till att identifiera områden där ytterligare stöd behövs och skulle kunna informera utvecklingen av mer integrerade vårdansatser i framtiden.

Explorativa mål: För att förbättra riskprediktionen för lymfompatienter behandlade med CAR T-celler i framtiden kommer ytterligare parametrar att utvärderas i en explorativ miljö.

Metoder: INTeRCePT 2.0 är en enkelcentrumstudie för att bevisa genomförbarheten och prognostiska värdet av INTeRCePT-analysen, som är en kombinatorisk, djupgående analys av mätbar residual sjukdom (MRD), inflammationsstatus och immunmiljöns "fitness". INTeRCePT-analysen inkluderar följande fem komponenter för longitudinell och dynamisk mätning in-house från tidpunkten för återfall fram till dag 28 efter CAR T-infusion:

1. Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA i hGE/ml) analys från perifert blod utförs genom cancerpersonanpassad profilering genom djup sekvensering (CAPPseq). ctDNA-analyspipelinen täcker 8 mättidpunkter.
2. Lågdimensionell enkelcellsflödescytometri kommer att bedöma immunprofilen (CAR T-celler och icke-CAR immunceller). scCytometrimätningar utförs vid 5 tidpunkter.
3. PET-CT/-MRI bedömning med Deauville-poäng, totalt metabolt tumörvolym (TMTV) och total lesion glykolys (TLG). PET-CT utförs vid 3 tidpunkter.
4. Prestandastatus ECOG bedöms vid 3 tidpunkter (återfall/progression, lymfodepletion, månad 1 efter CAR T-infusion).
5. InflaMix-modellen baseras på 14 blodparametrar, som mäts i klinisk rutin. Dessa parametrar fångar patienternas inflammatoriska tillstånd och kommer att dokumenteras vid en tidpunkt.

Studiepopulationen inkluderar patienter med lymfatiska maligniteter som får anti-CD19 CAR T-cell-terapi. Totalt kommer 50 patienter att rekryteras till studien.

Sammanfattning: Administrering av en lämplig terapi tidigt efter CAR T-applikation hos identifierade högriskpatienter är avgörande för att förbättra patientutkomsten. Inom INTeRCePT 2.0-studien etablerar vi genomförbarheten av den omfattande personanpassade riskprofileringen genom INTeRCePT-analysen.