Perfilado Dinámico Individualizado del Riesgo de Pacientes con Linfomas Recurrentes/Refractarios y Terapia con Células T CAR CD19 (INTeRCePT 2.0)

La terapia con células T CAR anti-CD19 es el nuevo tratamiento estándar para pacientes con linfoma de células B agresivo recidivante/refractario y ha transformado las tasas de curación. La mayoría de los pacientes fracasan en el tratamiento dentro de los primeros 90 días. Estos resultados indican una alta necesidad médica de optimizar la terapia, por ejemplo, mediante la intensificación para pacientes con alto riesgo de recaída después de la terapia con células T CAR redirigidas a CD19. INTeRCePT 2.0 es un estudio de viabilidad con la aplicación de un perfil de riesgo individualizado dinámico para la predicción y detección temprana de constelaciones de alto riesgo en pacientes después de la terapia con células T CAR anti-CD19.

Nuestro objetivo es desarrollar herramientas para predecir el fracaso del tratamiento antes, para proporcionar una terapia apropiada poco después de la aplicación de CAR T en estudios futuros.

Objetivo principal: Perfil de riesgo completo (ensayo INTeRCePT) después de la infusión de CAR T (Brazos A y B) (viabilidad). Punto final principal: Tasa de perfil de riesgo completo del ensayo INTeRCePT después de la infusión de CAR T (Brazos A y B). Co-objetivo principal: Perfil de riesgo completo (ensayo INTeRCePT) para el día 38 después de la infusión de CAR T (Brazo A). Co-punto final principal: Tasa de perfil de riesgo completo del ensayo INTeRCePT para el día 38 después de la infusión de CAR T (Brazo A).

La variable principal de interés (punto final principal y co-punto final principal) del estudio es la tasa de perfil de riesgo completo del ensayo INTeRCePT a los 38 días después de la infusión de células CAR T. Estas variables fueron seleccionadas porque miden directamente la viabilidad y la puntualidad de obtener un perfil de riesgo molecular completo dentro de la ventana de tiempo crítica posterior a la infusión. Esta evaluación de riesgo temprana es clave para futuras intervenciones en la ventana de oportunidad para la curación (baja carga de linfoma, células CAR T aún presentes en gran número). En este estudio, las decisiones clínicas no están influenciadas por los resultados del ensayo INTeRCePT, pero el estudio prueba si el ensayo se completa y, por lo tanto, proporciona la base para futuros ensayos (de intervención).

Los objetivos secundarios evaluarán el valor predictivo del ensayo INTeRCePT. El punto final secundario clave será la tasa de predicción precisa de respuesta completa (RC vs. no RC) a los 3 meses después de la infusión de células T CAR. RC se define como remisión completa 3 meses después de la terapia con células T CAR sin necesidad de tratamiento adicional dirigido contra el cáncer. La precisión del ensayo INTeRCePT se medirá en base a las tasas de verdaderos positivos y verdaderos negativos, con un umbral de al menos un 80% de precisión predictiva.

Además, evaluaremos la sensibilidad y especificidad del ensayo INTeRCePT, así como la SLP, la SG, la DOR y las tasas de respuesta en varios momentos hasta los 12 meses después de la infusión de células T CAR.

Los pacientes con respuesta metabólica completa (Puntuación Deauville 1 y 2 en PET-TC mes 1) tienen una alta probabilidad de RC en el mes 3, mientras que los pacientes con lesiones muy activas (Puntuación Deauville 5 en PET-TC mes 1) tienen un alto riesgo de fracaso de CAR T. Esperamos que los pacientes con Puntuación Deauville 3 y 4 puedan beneficiarse principalmente de nuestro perfil de riesgo combinado, ya que este grupo tiene una posibilidad relevante tanto de curación como de fracaso. En este contexto, la información basada en la dinámica de la carga tumoral, la medición altamente sensible de ADNtc y, además, la aptitud inmunitaria podrían desempeñar un papel importante en la estratificación de riesgo personalizada. Además, planteamos la hipótesis de que el ensayo INTeRCePT permitirá una predicción de riesgo más temprana, incluso antes de la infusión de células T CAR o de la aféresis. Aquí esperamos que la aptitud y función de las células inmunitarias - la fuente para las células T CAR - sean una medida importante para la predicción de riesgo.

Tenemos la intención de evaluar los síntomas de ansiedad y depresión junto con la calidad de vida relacionada con el cáncer. Estos factores psicosociales no se evalúan rutinariamente como parte de los protocolos estándar de terapia con células T CAR, a pesar de su impacto potencial en el bienestar y la recuperación del paciente. Al abordar esta brecha, nuestro objetivo es obtener una comprensión más integral de la experiencia del paciente. Las ideas de estas evaluaciones pueden ayudar a identificar áreas donde se necesita apoyo adicional y podrían informar el desarrollo de enfoques de atención más integrados en el futuro.

Objetivos exploratorios: Para mejorar la predicción de riesgo para pacientes con linfoma tratados con células T CAR en el futuro, se evaluarán parámetros adicionales en un entorno exploratorio.

Métodos: INTeRCePT 2.0 es un estudio de centro único para probar la viabilidad y el valor pronóstico del ensayo INTeRCePT, que es un análisis combinado y en profundidad de la enfermedad residual medible (ERM), el estado de inflamación y la "aptitud" del entorno inmunitario. El ensayo INTeRCePT incluye los siguientes cinco componentes para la medición longitudinal y dinámica interna desde el momento de la recaída hasta el día 28 después de la infusión de CAR T:

1. El análisis de ADN tumoral circulante (ADNtc en hGE/ml) a partir de sangre periférica se realiza mediante perfil personalizado del cáncer por secuenciación profunda (CAPPseq). La tubería de análisis de ADNtc cubre 8 puntos de tiempo de medición.
2. La citometría de flujo unidimensional de baja dimensión evaluará el perfil inmunitario (células T CAR y células inmunitarias no CAR). Las mediciones de scCytometry se realizan en 5 puntos de tiempo.
3. Evaluación PET-TC/-RM con Puntuación Deauville, volumen metabólico tumoral total (VMTT) y glucólisis total de la lesión (GTL). La PET-TC se realiza en 3 puntos de tiempo.
4. El estado de desempeño ECOG se evalúa en 3 puntos de tiempo (recaída/progresión, linfodepleción, mes 1 después de la infusión de CAR T).
5. El modelo InflaMix se basa en 14 parámetros sanguíneos, que se miden en la rutina clínica. Estos parámetros capturan el estado inflamatorio de los pacientes y se documentarán en un punto de tiempo.

La población del estudio incluye pacientes con neoplasias linfoides que reciben terapia con células T CAR anti-CD19. Se inscribirán 50 pacientes en total en el estudio.

Resumen: La administración de una terapia apropiada poco después de la aplicación de CAR T en pacientes de alto riesgo identificados es crucial para mejorar el resultado del paciente. Dentro del ensayo INTeRCePT 2.0, establecemos la viabilidad del perfil de riesgo personalizado integral mediante el ensayo INTeRCePT.