Dynamické individualizované profilování rizika u pacientů s recidivujícími/refrakterními lymfoidními malignitami a terapií CD19-CAR T buňkami (INTeRCePT 2.0)

Anti-CD19 CAR T-buněčná terapie je novým standardním léčebným postupem pro pacienty s relabujícím/refrakterním agresivním B-buněčným lymfomem a zlepšila míru vyléčení. Většina pacientů selže v léčbě během prvních 90 dnů. Tyto výsledky naznačují vysokou lékařskou potřebu optimalizovat terapii, například intenzifikací u pacientů s vysokým rizikem relapsu po anti-CD19 CAR T-buněčné terapii. INTeRCePT 2.0 je studie proveditelnosti s aplikací dynamického individualizovaného rizikového profilování pro predikci a časnou detekci vysoce rizikové konstelace pacientů po anti-CD19 CAR T-buněčné terapii.

Cílem je vyvinout nástroje pro časnější predikci selhání léčby, aby bylo možné v budoucích studiích poskytnout vhodnou terapii brzy po aplikaci CAR T.

Primární cíl: Kompletní rizikové profilování (INTeRCePT test) po infuzi CAR T (ramena A a B) (proveditelnost) Primární koncový bod: Míra kompletního rizikového profilování INTeRCePT testem po infuzi CAR T (ramena A a B) Společně primární cíl: Kompletní rizikové profilování (INTeRCePT test) do 38. dne po infuzi CAR T (rameno A) Společně primární koncový bod: Míra kompletního rizikového profilování INTeRCePT testem do 38. dne po infuzi CAR T (rameno A)

Primární proměnná zájmu (primární koncový bod a společně primární koncový bod) studie je míra kompletního rizikového profilování INTeRCePT testem do 38 dnů po infuzi CAR T buněk. Tyto proměnné byly vybrány, protože přímo měří proveditelnost a včasnost získání úplného molekulárního rizikového profilu v kritickém časovém okně po infuzi. Toto časné hodnocení rizika je klíčové pro budoucí intervenci v okně příležitosti pro vyléčení (nízká zátěž lymfomem, CAR T buňky stále přítomny ve vysokém počtu). V této studii nejsou klinická rozhodnutí ovlivněna výsledky INTeRCePT testu, ale studie testuje, zda je test dokončen, a tím poskytuje základ pro budoucí (intervenční) studie.

Sekundární cíle budou hodnotit prediktivní hodnotu INTeRCePT testu. Klíčovým sekundárním koncovým bodem bude míra přesné predikce kompletní odpovědi (CR vs. ne CR) do 3 měsíců po infuzi CAR T buněk. CR je definována jako kompletní remise 3 měsíce po CAR T buněčné terapii bez nutnosti další léčby zaměřené na nádor. Přesnost INTeRCePT testu bude měřena na základě míry pravých pozitivních a pravých negativních výsledků s prahem minimálně 80% prediktivní přesnosti.

Dále budeme hodnotit senzitivitu a specificitu INTeRCePT testu, stejně jako PFS, OS, DOR a míry odpovědí v několika časových bodech až do 12 měsíců po infuzi CAR T buněk.

Pacienti s kompletní metabolickou odpovědí (Deauville skóre 1 a 2 v PET-CT měsíc 1) mají vysokou pravděpodobnost CR v měsíci 3, zatímco pacienti s vysoce aktivními lézemi (Deauville skóre 5 v PET-CT měsíc 1) mají vysoké riziko selhání CAR T terapie. Očekáváme, že pacienti s Deauville skóre 3 a 4 by mohli nejvíce profitovat z našeho kombinatorického rizikového profilování, protože tato skupina má relevantní šanci jak na vyléčení, tak na selhání. V tomto kontextu mohou hrát hlavní roli pro personalizované rizikové stratifikace informace založené na dynamice nádorové zátěže, vysoce senzitivním měření ctDNA a navíc imunitní zdatnosti. Dále hypotetizujeme, že INTeRCePT test umožní časnější predikci rizika, dokonce ještě před infuzí CAR T buněk nebo aferézou. Zde očekáváme, že zdatnost a funkce imunitních buněk – zdroje pro CAR T buňky – bude důležitým měřítkem pro predikci rizika.

Plánujeme hodnotit příznaky úzkosti a deprese spolu s kvalitou života související s rakovinou. Tyto psychosociální faktory nejsou rutinně hodnoceny jako součást standardních protokolů CAR T buněčné terapie, přestože mohou mít potenciální dopad na pohodu a uzdravení pacienta. Tím, že se touto mezerou zabýváme, usilujeme o komplexnější pochopení pacientovy zkušenosti. Poznatky z těchto hodnocení mohou pomoci identifikovat oblasti, kde je potřeba další podpory, a mohly by přispět k vývoji integrovanějších přístupů péče v budoucnu.

Explorační cíle: Pro zlepšení predikce rizika u pacientů s lymfomem léčených CAR T buňkami v budoucnosti budou v exploračním nastavení hodnoceny další parametry.

Metody: INTeRCePT 2.0 je jednocentrická studie k prokázání proveditelnosti a prognostické hodnoty INTeRCePT testu, což je kombinatorická, hloubková analýza měřitelné reziduální nemoci (MRD), stavu zánětu a "zdatnosti" imunitního prostředí. INTeRCePT test zahrnuje následujících pět komponent pro longitudinální a dynamické měření v rámci instituce od časového bodu relapsu do 28. dne po infuzi CAR T:

1. Analýza cirkulující tumorové DNA (ctDNA v hGE/ml) z periferní krve je prováděna pomocí personalizovaného profilování nádoru hlubokým sekvenováním (CAPPseq). Pipeline analýzy ctDNA pokrývá 8 časových bodů měření.
2. Nízkodimenzionální průtoková cytometrie jednotlivých buněk bude hodnotit imunitní profil (CAR T buňky a ne-CAR imunitní buňky). Měření scCytometrie jsou prováděna v 5 časových bodech.
3. Hodnocení PET-CT/-MRI s Deauville skóre, celkovým metabolickým objemem nádoru (TMTV) a celkovou glykolýzou lézí (TLG). PET-CT je prováděno ve 3 časových bodech.
4. Výkonnostní stav ECOG je hodnocen ve 3 časových bodech (relaps/progrese, lymfodeplece, měsíc 1 po infuzi CAR T).
5. InflaMix model je založen na 14 krevních parametrech, které jsou měřeny v klinické rutině. Tyto parametry zachycují zánětlivý stav pacientů a budou zaznamenány v jednom časovém bodě.

Studijní populace zahrnuje pacienty s lymfoidními malignitami podstupující anti-CD19 CAR T-buněčnou terapii. Do studie bude zařazeno celkem 50 pacientů.

Shrnutí: Podání vhodné terapie brzy po aplikaci CAR T u identifikovaných vysoce rizikových pacientů je zásadní pro zlepšení výsledků pacientů. V rámci studie INTeRCePT 2.0 stanovujeme proveditelnost komplexního personalizovaného rizikového profilování pomocí INTeRCePT testu.