Dynamische individualisierte Risikoprofilierung von Patienten mit rezidivierten/refraktären lymphatischen Malignomen und CD19-CAR-T-Zelltherapie (INTeRCePT 2.0)

Die Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie ist die neue Standardtherapie für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem aggressivem B-Zell-Lymphom und hat die Heilungsraten transformiert.
Die Mehrheit der Patienten versagt die Behandlung innerhalb der ersten 90 Tage.
Diese Ergebnisse weisen auf einen hohen medizinischen Bedarf hin, die Therapie zu optimieren, z.B. durch Intensivierung für Patienten mit hohem Rückfallrisiko nach CD19-gerichteter CAR-T-Zell-Therapie.
INTeRCePT 2.0 ist eine Machbarkeitsstudie mit Anwendung einer dynamischen individualisierten Risikoprofilierung zur Vorhersage und frühen Erkennung von Hochrisikokonstellationen von Patienten nach Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie.

Wir zielen darauf ab, Werkzeuge zu entwickeln, um Therapieversagen früher vorherzusagen, um in zukünftigen Studien frühzeitig nach CAR-T-Anwendung eine angemessene Therapie bereitzustellen.

Primäres Ziel: Vollständige Risikoprofilierung (INTeRCePT-Assay) nach CAR-T-Infusion (Arm A und B) (Machbarkeit)
Primärer Endpunkt: Rate der vollständigen INTeRCePT-Assay-Risikoprofilierung nach CAR-T-Infusion (Arm A und B)
Ko-primäres Ziel: Vollständige Risikoprofilierung (INTeRCePT-Assay) bis Tag 38 nach CAR-T-Infusion (Arm A)
Ko-primärer Endpunkt: Rate der vollständigen INTeRCePT-Assay-Risikoprofilierung bis Tag 38 nach CAR-T-Infusion (Arm A)

Die primäre Variable von Interesse (primärer Endpunkt und ko-primärer Endpunkt) der Studie ist die Rate der vollständigen INTeRCePT-Assay-Risikoprofilierung innerhalb von 38 Tagen nach CAR-T-Zell-Infusion.
Diese Variablen wurden ausgewählt, da sie direkt die Machbarkeit und Rechtzeitigkeit der Erlangung eines vollständigen molekularen Risikoprofils innerhalb des kritischen Zeitfensters nach der Infusion messen.
Diese frühe Risikobewertung ist entscheidend für zukünftige Interventionen im Zeitfenster der Heilungsmöglichkeit (geringe Lymphomlast, CAR-T-Zellen noch in hoher Anzahl vorhanden).
In dieser Studie werden klinische Entscheidungen nicht durch die INTeRCePT-Assay-Ergebnisse beeinflusst, aber die Studie testet, ob der Assay abgeschlossen ist und somit die Grundlage für zukünftige (interventionelle) Studien liefert.

Die sekundären Ziele werden den prädiktiven Wert des INTeRCePT-Assays bewerten.
Der wichtigste sekundäre Endpunkt wird die Rate der genauen Vorhersage des vollständigen Ansprechens (CR vs. kein CR) innerhalb von 3 Monaten nach CAR-T-Zell-Infusion sein.
CR ist definiert als vollständige Remission 3 Monate nach CAR-T-Zell-Therapie ohne Notwendigkeit einer zusätzlichen krebsgerichteten Behandlung.
Die Genauigkeit des INTeRCePT-Assays wird basierend auf der Rate der wahren Positiven und wahren Negativen gemessen, mit einem Schwellenwert von mindestens 80% prädiktiver Genauigkeit.

Darüber hinaus werden wir die Sensitivität und Spezifität des INTeRCePT-Assays sowie PFS, OS, DOR und Ansprechraten zu mehreren Zeitpunkten bis zu 12 Monaten nach CAR-T-Zell-Infusion bewerten.

Patienten mit kompletter metabolischer Response (Deauville-Score 1 und 2 in PET-CT Monat 1) haben eine hohe Wahrscheinlichkeit für CR im Monat 3, während Patienten mit hochaktiven Läsionen (Deauville-Score 5 in PET-CT Monat 1) ein hohes Risiko für CAR-T-Versagen haben.
Wir erwarten, dass Patienten mit Deauville-Score 3 und 4 am meisten von unserer kombinatorischen Risikoprofilierung profitieren könnten, da diese Gruppe eine relevante Chance sowohl auf Heilung als auch auf Versagen hat.
In diesem Setting könnten Informationen basierend auf Tumorlastdynamik, hochsensibler ctDNA-Messung und zusätzlich der Immunfitness eine wichtige Rolle für die personalisierte Risikostratifizierung spielen.
Weiterhin stellen wir die Hypothese auf, dass der INTeRCePT-Assay eine frühere Risikovorhersage ermöglichen wird, sogar vor CAR-T-Zell-Infusion oder Apherese.
Hier erwarten wir, dass die Fitness und Funktion der Immunzellen - die Quelle für CAR-T-Zellen - eine wichtige Messgröße für die Risikovorhersage ist.

Wir beabsichtigen, Symptome von Angst und Depression zusammen mit der krebsbezogenen Lebensqualität zu bewerten.
Diese psychosozialen Faktoren werden nicht routinemäßig als Teil von Standard-CAR-T-Zell-Therapieprotokollen evaluiert, trotz ihres potenziellen Einflusses auf das Wohlbefinden und die Genesung der Patienten.
Indem wir diese Lücke adressieren, zielen wir darauf ab, ein umfassenderes Verständnis der Patientenerfahrung zu gewinnen.
Erkenntnisse aus diesen Bewertungen können helfen, Bereiche zu identifizieren, in denen zusätzliche Unterstützung benötigt wird, und könnten die Entwicklung integrierterer Versorgungsansätze in Zukunft informieren.

Explorative Ziele: Um die Risikovorhersage für Lymphompatienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden, in Zukunft zu verbessern, werden zusätzliche Parameter in einem explorativen Setting evaluiert.

Methoden: INTeRCePT 2.0 ist eine Single-Center-Studie, um die Machbarkeit und den prognostischen Wert des INTeRCePT-Assays zu beweisen, der eine kombinatorische, tiefgehende Analyse von messbarer Resterkrankung (MRD), Entzündungsstatus und Immunumgebungs-„Fitness“ ist.
Der INTeRCePT-Assay umfasst die folgenden fünf Komponenten für longitudinale und dynamische Messungen in-house vom Zeitpunkt des Rezidivs bis Tag 28 nach CAR-T-Infusion:

1. Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA in hGE/ml) aus peripherem Blut wird durch Cancer Personalized Profiling by Deep Sequencing (CAPPseq) durchgeführt.
   Die ctDNA-Analysepipeline umfasst 8 Messzeitpunkte.
2. Niedrigdimensionale Einzelzell-Durchflusszytometrie wird das Immunprofil (CAR-T-Zellen und nicht-CAR-Immunzellen) bewerten.
   scCytometrie-Messungen werden zu 5 Zeitpunkten durchgeführt.
3. PET-CT/-MRI-Bewertung mit Deauville-Score, totalem metabolischem Tumorvolumen (TMTV) und totaler Läsionsglykolyse (TLG).
   PET-CT wird zu 3 Zeitpunkten durchgeführt.
4. Performance-Status ECOG wird zu 3 Zeitpunkten bewertet (Rezidiv/Progress, Lymphodepletion, Monat 1 nach CAR-T-Infusion).
5. Das InflaMix-Modell basiert auf 14 Blutparametern, die in der klinischen Routine gemessen werden.
   Diese Parameter erfassen den Entzündungszustand der Patienten und werden zu einem Zeitpunkt dokumentiert.

Die Studienpopulation umfasst Patienten mit lymphatischen Malignomen, die eine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie erhalten.
Insgesamt 50 Patienten werden in die Studie eingeschlossen.

Zusammenfassung: Die Verabreichung einer angemessenen Therapie früh nach CAR-T-Anwendung bei identifizierten Hochrisikopatienten ist entscheidend, um das Patientenoutcome zu verbessern.
Innerhalb der INTeRCePT 2.0-Studie etablieren wir die Machbarkeit der umfassenden personalisierten Risikoprofilierung durch den INTeRCePT-Assay.