Dynamisk Individualiseret Risikoprofilering af Patienter med Recidiverende/Refraktære Lymfoide Maligniteter og CD19-CAR T-celleterapi (INTeRCePT 2.0)

Anti-CD19 CAR T-celleteapi er den nye standardbehandling for patienter med recidiveret/refrakter aggressiv B-cellelymfom og har transformeret helbredelsesraterne. Flertallet af patienter fejler behandlingen inden for de første 90 dage. Disse resultater indikerer et højt medicinsk behov for at optimere behandlingen, f.eks. ved intensivering for patienter med høj risiko for recidiv efter CD19-omdirigeret CAR T-celleteapi. INTeRCePT 2.0 er en gennemførlighedsundersøgelse med anvendelse af en dynamisk individualiseret risikoprofilering til forudsigelse og tidlig detektion af højrisikokonstellationer hos patienter efter anti-CD19 CAR T-celleteapi.

Vi har til formål at udvikle værktøjer til at forudsige behandlingssvigt tidligere for at give passende behandling tidligt efter CAR T-anvendelse i fremtidige studier.

Primært formål: Komplet risikoprofilering (INTeRCePT-test) efter CAR T-infusion (Arm A og B) (gennemførlighed) Primær slutpunkt: Rate af komplet INTeRCePT-test risikoprofilering efter CAR T-infusion (Arm A og B) Ko-primært formål: Komplet risikoprofilering (INTeRCePT-test) inden dag 38 efter CAR T-infusion (Arm A) Ko-primært slutpunkt: Rate af komplet INTeRCePT-test risikoprofilering inden dag 38 efter CAR T-infusion (Arm A)

Studiets primære variabel af interesse (primært slutpunkt og ko-primært slutpunkt) er raten af komplet INTeRCePT-test risikoprofilering inden 38 dage efter CAR T-celleinfusion. Disse variable blev valgt, da de direkte måler gennemførligheden og rettidigheden af at opnå en fuld molekylær risikoprofil inden for det kritiske tidsvindue efter infusion. Denne tidlige risikovurdering er nøglen for fremtidig intervention i kureringens mulighedsvindue (lav lymfombyrde, CAR T-celler stadig til stede i høje antal). I dette studie påvirkes kliniske beslutninger ikke af INTeRCePT-testresultaterne, men studiet tester om testen gennemføres og dermed skaber grundlag for fremtidige (interventions)studier.

De sekundære formål vil evaluere INTeRCePT-testens prædiktive værdi. Det vigtigste sekundære slutpunkt vil være raten af præcis forudsigelse af komplet respons (CR vs. ingen CR) inden 3 måneder efter CAR T-celleinfusion. CR defineres som komplet remission 3 måneder efter CAR T-celleteapi uden behov for yderligere kræftrettet behandling. Nøjagtigheden af INTeRCePT-testen vil blive målt baseret på sande positive og sande negative rater, med en tærskel på mindst 80% prædiktiv nøjagtighed.

Derudover vil vi evaluere sensitiviteten og specificiteten af INTeRCePT-testen, samt PFS, OS, DOR og responsrater på flere tidspunkter op til 12 måneder efter CAR T-celleinfusion.

Patienter med komplet metabolisk respons (Deauville Score 1 og 2 i PET-CT måned 1) har en høj sandsynlighed for CR ved måned 3, mens patienter med højaktive læsioner (Deauville Score 5 i PET-CT måned 1) har en høj risiko for CAR T-svigt. Vi forventer, at patienter med Deauville Score 3 og 4 mest vil drage fordel af vores kombinatoriske risikoprofilering, da denne gruppe har en relevant chance for både helbredelse og svigt. I denne kontekst kan information baseret på tumorbyrdedynamik, højt sensitiv ctDNA-måling og desuden immunfitness spille en stor rolle for personlig risikostratificering. Ydermere formoder vi, at INTeRCePT-testen vil muliggøre tidligere risikoforudsigelse, endda før CAR T-celleinfusion eller afærese. Her forventer vi, at fitness og funktion af immunceller - kilden til CAR T-celler - er en vigtig måling for risikoforudsigelse.

Vi har til hensigt at vurdere symptomer på angst og depression sammen med kræftrelateret livskvalitet. Disse psykosociale faktorer vurderes ikke rutinemæssigt som del af standard CAR T-celleteapiprotokoller, på trods af deres potentielle indvirkning på patientens velvære og restitution. Ved at adressere denne forskel har vi til formål at opnå en mere omfattende forståelse af patientoplevelsen. Indsigter fra disse vurderinger kan hjælpe med at identificere områder, hvor yderligere støtte er nødvendig, og kunne informere udviklingen af mere integrerede plejetilgange i fremtiden.

Eksplorative formål: For at forbedre risikoforudsigelsen for lymfompatienter behandlet med CAR T-celler i fremtiden vil yderligere parametre blive evalueret i en eksplorativ sammenhæng.

Metoder: INTeRCePT 2.0 er et enkeltcenterstudie for at bevise gennemførligheden og prognostiske værdi af INTeRCePT-testen, som er en kombinatorisk, dybdegående analyse af måleligt residual sygdom (MRD), inflammationsstatus og immunmiljø "fitness". INTeRCePT-testen inkluderer følgende fem komponenter til longitudinel og dynamisk måling in-house fra tidspunktet for recidiv indtil dag 28 efter CAR T-infusion:

1. Cirkulerende tumor DNA (ctDNA i hGE/ml) analyse fra perifert blod udføres gennem cancer personlig profilerings ved dyb sekventering (CAPPseq). ctDNA-analysestrømmen dækker 8 måletidspunkter.
2. Lavdimensional enkeltcelle flowcytometri vil vurdere immunprofilen (CAR T-celler og ikke-CAR immunceller). scCytometrimålinger udføres på 5 tidspunkter.
3. PET-CT/-MRI vurdering med Deauville Score, total metabolisk tumorvolumen (TMTV) og total læsion glykolyse (TLG). PET-CT udføres på 3 tidspunkter.
4. Performance status ECOG vurderes på 3 tidspunkter (recidiv/progression, lymfodepletion, måned 1 efter CAR T-infusion).
5. InflaMix-modellen er baseret på 14 blodparametre, som måles i klinisk rutine. Disse parametre indfanger patienternes inflammatoriske tilstand og vil blive dokumenteret på et tidspunkt.

Studiepopulationen inkluderer patienter med lymfoide maligniteter, der modtager anti-CD19 CAR T-celleteapi. I alt 50 patienter vil blive inkluderet i studiet.

Resumé: Administration af en passende behandling tidligt efter CAR T-anvendelse hos identificerede højrisikopatienter er afgørende for at forbedre patientudfaldet. I INTeRCePT 2.0-forsøget etablerer vi gennemførligheden af den omfattende personlige risikoprofilering ved INTeRCePT-testen.