复发/难治性淋巴恶性肿瘤患者及CD19-CAR T细胞疗法的动态个体化风险分析（INTeRCePT 2.0）

抗CD19 CAR T细胞疗法已成为复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者的新标准治疗，并改变了治愈率。 大多数患者在治疗的前90天内失败。 这些结果表明，对于在CD19重定向CAR T细胞治疗后具有高复发风险的患者，优化治疗（例如通过强化治疗）存在高度医疗需求。 INTeRCePT 2.0是一项可行性研究，应用动态个体化风险分析来预测和早期检测抗CD19 CAR T细胞治疗后患者的高风险情况。

我们旨在开发工具以更早预测治疗失败，以便在未来的研究中，在CAR T应用后早期提供适当的治疗。

主要目标：CAR T输注后（A组和B组）完成风险分析（INTeRCePT检测）（可行性）主要终点：CAR T输注后（A组和B组）完成INTeRCePT检测风险分析的比率共同主要目标：CAR T输注后第38天（A组）完成风险分析（INTeRCePT检测）共同主要终点：CAR T输注后第38天（A组）完成INTeRCePT检测风险分析的比率

本研究的主要关注变量（主要终点和共同主要终点）是CAR T细胞输注后38天内完成INTeRCePT检测风险分析的比率。 选择这些变量是因为它们直接衡量了在输注后的关键时间窗口内获得完整分子风险分析的可行性和及时性。 这种早期风险评估对于未来在治疗机会窗口（淋巴瘤负荷低，CAR T细胞仍大量存在）进行干预至关重要。 在本研究中，临床决策不受INTeRCePT检测结果的影响，但研究测试该检测是否完成，从而为未来（干预性）试验提供基础。

次要目标将评估INTeRCePT检测的预测价值。 关键次要终点将是CAR T细胞输注后3个月内准确预测完全缓解（CR与非CR）的比率。 CR定义为CAR T细胞治疗后3个月完全缓解，无需额外的癌症导向治疗。 INTeRCePT检测的准确性将基于真阳性和真阴性率进行测量，预测准确性的阈值至少为80%。

此外，我们将评估INTeRCePT检测的敏感性和特异性，以及CAR T细胞输注后长达12个月的多个时间点的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和缓解率。

具有完全代谢反应（PET-CT第1个月Deauville评分1和2）的患者在第3个月有高概率获得CR，而具有高度活跃病变（PET-CT第1个月Deauville评分5）的患者有高风险CAR T失败。 我们预计Deauville评分3和4的患者最可能从我们的组合风险分析中受益，因为该组既有治愈机会也有失败风险。 在此背景下，基于肿瘤负荷动态、高灵敏度ctDNA测量以及免疫适应性的信息可能在个体化风险分层中发挥重要作用。 此外，我们假设INTeRCePT检测将允许更早的风险预测，甚至在CAR T细胞输注或单采前。 我们预计免疫细胞的适应性和功能——CAR T细胞的来源——是风险预测的重要测量指标。

我们打算评估焦虑和抑郁症状以及癌症相关的生活质量。 这些心理社会因素并未作为标准CAR T细胞治疗方案的一部分进行常规评估，尽管它们可能对患者福祉和康复产生影响。 通过解决这一差距，我们旨在更全面地了解患者体验。 这些评估的见解可能有助于识别需要额外支持的领域，并可能为未来开发更综合的护理方法提供信息。

探索性目标：为了改进未来接受CAR T细胞治疗的淋巴瘤患者的风险预测，将在探索性环境中评估其他参数。

方法：INTeRCePT 2.0是一项单中心研究，旨在证明INTeRCePT检测的可行性和预后价值，该检测是对可测量残留病（MRD）、炎症状态和免疫环境“适应性”的组合深入分析。 INTeRCePT检测包括以下五个组成部分，用于从复发时间点到CAR T输注后第28天进行纵向和动态的内部测量：

1. 通过癌症个性化深度测序分析（CAPPseq）从外周血进行循环肿瘤DNA（ctDNA，单位hGE/ml）分析。 ctDNA分析流程覆盖8个测量时间点。
2. 低维单细胞流式细胞术将评估免疫谱（CAR T细胞和非CAR免疫细胞）。 单细胞流式细胞术测量在5个时间点进行。
3. PET-CT/-MRI评估，包括Deauville评分、总代谢肿瘤体积（TMTV）和总病灶糖酵解（TLG）。 PET-CT在3个时间点进行。
4. 体能状态ECOG在3个时间点评估（复发/进展、淋巴细胞清除、CAR T输注后第1个月）。
5. InflaMix模型基于14个血液参数，这些参数在临床常规中测量。 这些参数捕捉患者的炎症状态，并将在一个时间点记录。

研究人群包括接受抗CD19 CAR T细胞治疗的淋巴恶性肿瘤患者。 总共将招募50名患者参加研究。

总结：在识别出的高风险患者中，CAR T应用后早期给予适当治疗对于改善患者预后至关重要。 在INTeRCePT 2.0试验中，我们确立了通过INTeRCePT检测进行综合个体化风险分析的可行性。