Dynamisk individuell risikoprofilering av pasienter med tilbakevendende/refraktære lymfoide maligniteter og CD19-CAR T-celleterapi (INTeRCePT 2.0)

Anti-CD19 CAR T-celleterapi er den nye standardterapien for pasienter med tilbakefallende/refrakter aggressiv B-cellelymfom og har forvandlet helbredelsesratene. Flertallet av pasienter mislykkes med behandlingen innen de første 90 dagene. Disse resultatene indikerer et stort medisinsk behov for å optimalisere terapien, for eksempel ved intensivering for pasienter med høy risiko for tilbakefall etter CD19-omdirigert CAR T-celleterapi. INTeRCePT 2.0 er en gjennomførbarhetsstudie med anvendelse av en dynamisk individualisert risikoprofileringsmetode for prediksjon og tidlig oppdagelse av høyrisikokonstellasjoner hos pasienter etter anti-CD19 CAR T-celleterapi.

Vi har som mål å utvikle verktøy for å forutsi behandlingssvikt tidligere for å tilby passende behandling tidlig etter CAR T-applikasjon i fremtidige studier.

Primært mål: Fullstendig risikoprofileringsanalyse (INTeRCePT-assay) etter CAR T-infusjon (Arm A og B) (gjennomførbarhet) Primært endepunkt: Andel fullstendig INTeRCePT-assay risikoprofileringsanalyse etter CAR T-infusjon (Arm A og B) Ko-primært mål: Fullstendig risikoprofileringsanalyse (INTeRCePT-assay) innen dag 38 etter CAR T-infusjon (Arm A) Ko-primært endepunkt: Andel fullstendig INTeRCePT-assay risikoprofileringsanalyse innen dag 38 etter CAR T-infusjon (Arm A)

Studiens primære variabel av interesse (primært endepunkt og ko-primært endepunkt) er andelen fullstendig INTeRCePT-assay risikoprofileringsanalyse innen 38 dager etter CAR T-celleinfusjon. Disse variablene ble valgt fordi de direkte måler gjennomførbarheten og tidsmessigheten for å oppnå en fullstendig molekylær risikoprofil innenfor det kritiske tidsvinduet etter infusjon. Denne tidlige risikovurderingen er nøkkelen for fremtidig intervensjon i kurvinduet (lav lymfombelastning, CAR T-celler fortsatt til stede i høye antall). I denne studien påvirkes ikke kliniske beslutninger av INTeRCePT-assay resultatene, men studien tester om assayet er fullført og gir dermed grunnlaget for fremtidige (intervensjons)studier.

De sekundære målene vil evaluere den prediktive verdien av INTeRCePT-assay. Det viktigste sekundære endepunktet vil være nøyaktighetsgraden for prediksjon av komplett respons (CR vs. ingen CR) innen 3 måneder etter CAR T-celleinfusjon. CR er definert som komplett remisjon 3 måneder etter CAR T-celleterapi uten behov for ytterligere kreftrettet behandling. Nøyaktigheten av INTeRCePT-assay vil bli målt basert på sann positiv og sann negativ rate, med en terskel på minst 80% prediktiv nøyaktighet.

I tillegg vil vi evaluere sensitiviteten og spesifisiteten til INTeRCePT-assay, samt PFS, OS, DOR og responsrater på flere tidspunkter opp til 12 måneder etter CAR T-celleinfusjon.

Pasienter med komplett metabolsk respons (Deauville Score 1 og 2 i PET-CT måned 1) har høy sannsynlighet for CR ved måned 3, mens pasienter med svært aktive lesjoner (Deauville Score 5 i PET-CT måned 1) har høy risiko for CAR T-svikt. Vi forventer at pasienter med Deauville Score 3 og 4 hovedsakelig kan dra nytte av vår kombinatoriske risikoprofileringsmetode, da denne gruppen har en relevant sjanse for både helbredelse og svikt. I denne settingen kan informasjon basert på tumorlastdynamikk, svært følsom ctDNA-måling og i tillegg immunfitness spille en viktig rolle for personifisert risikostratifisering. Videre antar vi at INTeRCePT-assay vil tillate tidligere risikoprediksjon, til og med før CAR T-celleinfusjon eller aferese. Her forventer vi at fitness og funksjon av immunoceller - kilden til CAR T-celler - blir en viktig måling for risikoprediksjon.

Vi har til hensikt å vurdere symptomer på angst og depresjon sammen med kreftrelatert livskvalitet. Disse psykososiale faktorene vurderes ikke rutinemessig som del av standard CAR T-celleterapiprotokoller, til tross for deres potensielle innvirkning på pasientens velvære og rekonvalesens. Ved å adressere dette gapet, har vi som mål å oppnå en mer omfattende forståelse av pasientopplevelsen. Innsikt fra disse vurderingene kan bidra til å identifisere områder hvor tilleggsstøtte er nødvendig og kan bidra til utviklingen av mer integrerte omsorgstilnærminger i fremtiden.

Utforskende mål: For å forbedre risikoprediksjonen for lymfompasienter behandlet med CAR T-celler i fremtiden, vil ytterligere parametere bli evaluert i en utforskende setting.

Metoder: INTeRCePT 2.0 er en enkeltstedsstudie for å bevise gjennomførbarheten og prognostiske verdi av INTeRCePT-assay, som er en kombinatorisk, dyptgående analyse av målbart resterende sykdom (MRD), inflammasjonsstatus og immunmiljø "fitness". INTeRCePT-assay inkluderer følgende fem komponenter for longitudinell og dynamisk måling internt fra tidspunktet for tilbakefall til dag 28 etter CAR T-infusjon:

1. Sirkulerende tumor-DNA (ctDNA i hGE/ml) analyse fra perifert blod utføres gjennom personlig kreftprofilering ved dypsekvensering (CAPPseq). ctDNA-analysen dekker 8 måletidspunkter.
2. Lavdimensjonal enkeltcelle flowcytometri vil vurdere immunprofilen (CAR T-celler og ikke-CAR immunceller). scCytometri målinger utføres på 5 tidspunkter.
3. PET-CT/-MRI vurdering med Deauville Score, total metabolsk tumorvolum (TMTV) og total lesjonglykolyse (TLG). PET-CT utføres på 3 tidspunkter.
4. Ytelsesstatus ECOG vurderes på 3 tidspunkter (tilbakefall/progresjon, lymfodepletering, måned 1 etter CAR T-infusjon).
5. InflaMix-modellen er basert på 14 blodparametere, som måles i klinisk rutine. Disse parameterne fanger opp pasientenes inflammatoriske tilstand og vil dokumenteres på ett tidspunkt.

Studiepopulasjonen inkluderer pasienter med lymfoid malignitet som mottar anti-CD19 CAR T-celleterapi. Totalt 50 pasienter vil bli inkludert i studien.

Sammendrag: Administrering av passende behandling tidlig etter CAR T-applikasjon hos identifiserte høyrisikopasienter er avgjørende for å forbedre pasientutfallet. Innenfor INTeRCePT 2.0-studien etablerer vi gjennomførbarheten av den omfattende personifiserte risikoprofileringsmetoden ved bruk av INTeRCePT-assay.