Potilaiden dynaaminen yksilöllinen riskiprofilointi toistuvien/refraktaaristen lymfoidisten maligniteettien ja CD19-CAR T-soluhoidon yhteydessä (INTeRCePT 2.0)

Anti-CD19 CAR T-soluterapia on uusi standarditerapia potilaille, joilla on uusiutunut/refraktoarinen aggressiivinen B-solusyöpä, ja se on muuttanut parantumisprosentteja. Suurin osa potilaista ei saa tehosta hoitoon ensimmäisten 90 päivän aikana. Nämä tulokset osoittavat suuren lääketieteellisen tarpeen optimoida terapiaa esimerkiksi tehostamalla potilaille, joilla on korkea uusiutumisriski CD19-uudelleenohjautuneen CAR T-soluterapian jälkeen. INTeRCePT 2.0 on toteutettavuustutkimus, jossa käytetään dynaamista yksilöllistä riskiprofilointia ennustamaan ja varhain havaitsemaan korkean riskin potilasryhmät anti-CD19 CAR T-soluterapian jälkeen.

Tavoitteenamme on kehittää työkaluja ennustamaan terapian epäonnistumista aikaisemmin, jotta voidaan tarjota sopiva terapia varhain CAR T-terapian jälkeen tulevissa tutkimuksissa.

Päämäärä: Täydellinen riskiprofilointi (INTeRCePT-testi) CAR T-infusion jälkeen (haara A ja B) (toteutettavuus) Päätepiste: Täydellisen INTeRCePT-testin riskiprofiloinnin suorittaminen CAR T-infusion jälkeen (haara A ja B) Yhteispäämäärä: Täydellinen riskiprofilointi (INTeRCePT-testi) päivään 38 mennessä CAR T-infusion jälkeen (haara A) Yhteispäätepiste: Täydellisen INTeRCePT-testin riskiprofiloinnin suorittaminen päivään 38 mennessä CAR T-infusion jälkeen (haara A)

Tutkimuksen päämuuttuja (päätepiste ja yhteispäätepiste) on täydellisen INTeRCePT-testin riskiprofiloinnin suorittaminen 38 päivän kuluessa CAR T-solun infuusiosta. Nämä muuttujat valittiin, koska ne mittaavat suoraan täydellisen molekyylitason riskiprofiilin saamisen toteutettavuutta ja ajallisuutta kriittisessä aikaikkunassa infuusion jälkeen. Tämä varhainen riskinarviointi on avainasemassa tulevaa interventiota varten parannuksen mahdollisuusikkunassa (matala lymfoomakuorma, CAR T-solut vielä runsaasti läsnä). Tässä tutkimuksessa kliinisiä päätöksiä ei vaikuta INTeRCePT-testin tulokset, vaan tutkimus testaa, onko testi suoritettu, ja siten tarjoaa perustan tuleville (interventiivisille) kokeille.

Toissijaiset tavoitteet arvioivat INTeRCePT-testin ennustearvoa. Keskeinen toissijainen päätepiste on täydellisen vasteen (CR vs. ei CR) tarkan ennustamisen määrä 3 kuukauden kuluessa CAR T-soluterapiasta. CR määritellään täydellisenä remissiota 3 kuukautta CAR T-soluterapian jälkeen ilman tarvetta lisäsyöpäsuuntautuneelle hoidolle. INTeRCePT-testin tarkkuutta mitataan todellisten positiivisten ja todellisten negatiivisten tulosten perusteella, ja kynnysarvo on vähintään 80 % ennustetarkkuus.

Lisäksi arvioimme INTeRCePT-testin herkkyyttä ja spesifisyyttä sekä PFS:ää, OS:ää, DOR:ia ja vasteprosentteja useissa ajanjaksoissa jopa 12 kuukautta CAR T-solun infuusiosta.

Potilailla, joilla on täydellinen metabolinen vaste (Deauville-pisteet 1 ja 2 PET-CT:ssä kuukaudessa 1), on suuri todennäköisyys CR:lle kuukaudessa 3, kun taas potilailla, joilla on erittäin aktiivisia muutoksia (Deauville-piste 5 PET-CT:ssä kuukaudessa 1), on suuri riski CAR T-epäonnistumiselle. Odotamme, että potilaat Deauville-pisteillä 3 ja 4 hyötyisivät eniten kombinatorisesta riskiprofiloinnistamme, koska tällä ryhmällä on merkittävä mahdollisuus sekä parantumiseen että epäonnistumiseen. Tässä tilanteessa tiedot, jotka perustuvat kasvainkuormadynamiikkaan, erittäin herkkään ctDNA-mittaukseen ja lisäksi immuunikykyyn, voivat olla merkittävässä roolissa yksilöllisessä riskiluokittelussa. Lisäksi oletamme, että INTeRCePT-testi mahdollistaa varhaisemman riskiennusteen, jopa ennen CAR T-solun infuusiota tai aferesia. Tässä odotamme immuunisolujen - CAR T-solujen lähde - kuntoa ja toimintaa tärkeäksi mittaukseksi riskiennustetta varten.

Aiomme arvioida ahdistuksen ja masennuksen oireita sekä syöpään liittyvää elämänlaatua. Näitä psykososiaalisia tekijöitä ei arvioida säännöllisesti osana standardia CAR T-soluterapiaprotokollia, vaikka niillä on mahdollinen vaikutus potilaan hyvinvointiin ja toipumiseen. Täyttämällä tämän aukon pyrimme saamaan kokonaisvaltaisemman käsityksen potilaskokemuksesta. Näistä arvioinneista saatuja oivalluksia voi auttaa tunnistamaan alueita, joissa tarvitaan lisätukea, ja ne voivat vaikuttaa integroidumpien hoitomenetelmien kehittämiseen tulevaisuudessa.

Tutkivat tavoitteet: Parantaaksemme lymfoomapotilaiden riskiennustetta CAR T-soluhoidossa tulevaisuudessa, arvioidaan lisäparametrejä tutkivassa asetelmassa.

Menetelmät: INTeRCePT 2.0 on yksikeskuksinen tutkimus, jossa todistetaan INTeRCePT-testin toteutettavuus ja ennustearvo. INTeRCePT-testi on kombinatorinen, syväanalyysi mitattavasta jäämäsairaudesta (MRD), tulehdustilasta ja immuuniympäristön "kunnosta". INTeRCePT-testi sisältää seuraavat viisi komponenttia pitkittäis- ja dynaamista mittauksia varten sisäisesti uusiutumisajankohdasta päivään 28 CAR T-infusion jälkeen:

1. Kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA hGE/ml) analyysi perifeerisestä verestä suoritetaan syöpäyksilöllisellä profilointimenetelmällä syväsekvensoinnilla (CAPPseq). ctDNA-analyysiputki kattaa 8 mittausajankohtaa.
2. Mataladimensioinen yksisoluvirtaussytometria arvioi immuuniprofiilia (CAR T-solut ja ei-CAR-immuunisolut). scCytometria-mittaukset suoritetaan 5 ajankohtana.
3. PET-CT/-MRI-arviointi Deauville-pisteillä, kokonaismetabolisen kasvaintilavuuden (TMTV) ja kokonaismuutoksen glykolyysin (TLG) kanssa. PET-CT suoritetaan 3 ajankohtana.
4. Toimintakyky ECOG arvioidaan 3 ajankohtana (uusiutuminen/eteneminen, lymfodepletio, kuukausi 1 CAR T-infusion jälkeen).
5. InflaMix-malli perustuu 14 veren parametriin, joita mitataan kliinisessä rutiinissa. Nämä parametrit kuvaavat potilaiden tulehdustilaa ja ne dokumentoidaan yhdellä ajankohdalla.

Tutkimuspopulaatio sisältää lymfaattisia pahanlaatuisuusmuutoksia saavia potilaita, jotka saavat anti-CD19 CAR T-soluterapiaa. Tutkimukseen otetaan yhteensä 50 potilasta.

Yhteenveto: Sopivan terapian antaminen varhain CAR T-terapian jälkeen tunnistetuille korkean riskin potilaille on ratkaisevan tärkeää potilastuloksen parantamiseksi. INTeRCePT 2.0 -kokeessa vahvistamme kattavan yksilöllisen riskiprofiloinnin toteutettavuuden INTeRCePT-testillä.