재발/난치성 림프종 환자 및 CD19-CAR T 세포 치료에 대한 동적 맞춤형 위험 프로파일링 (INTeRCePT 2.0)

항-CD19 CAR T-세포 치료는 재발/난치성 공격성 B-세포 림프종 환자에게 새로운 표준 치료법으로, 완치율을 변화시켰습니다. 대부분의 환자는 처음 90일 이내에 치료에 실패합니다. 이러한 결과는 CD19-재지향 CAR T-세포 치료 후 재발 고위험군 환자에게 강화 치료 등을 통해 치료를 최적화할 높은 의학적 필요성을 나타냅니다. INTeRCePT 2.0은 항-CD19 CAR T-세포 치료 후 고위험 환자 군집의 예측 및 조기 발견을 위한 동적 개별화 위험 프로파일링 적용을 통한 타당성 연구입니다.

향후 연구에서 CAR T 적용 후 조기에 적절한 치료를 제공하기 위해 치료 실패를 더 일찍 예측할 도구를 개발하는 것을 목표로 합니다.

주요 목적: CAR T 주입 후 완전한 위험 프로파일링 (INTeRCePT 분석) (군 A 및 B) (타당성) 주요 종점: CAR T 주입 후 완전한 INTeRCePT 분석 위험 프로파일링 비율 (군 A 및 B) 공동 주요 목적: CAR T 주입 후 38일까지 완전한 위험 프로파일링 (INTeRCePT 분석) (군 A) 공동 주요 종점: CAR T 주입 후 38일까지 완전한 INTeRCePT 분석 위험 프로파일링 비율 (군 A)

본 연구의 주요 관심 변수(주요 종점 및 공동 주요 종점)는 CAR T-세포 주입 후 38일까지 완전한 INTeRCePT 분석 위험 프로파일링 비율입니다. 이 변수들은 주입 후 중요한 시간 창 내에서 완전한 분자 위험 프로필을 얻는 타당성과 시기적절성을 직접 측정하므로 선택되었습니다. 이 조기 위험 평가는 치료 기회 창(낮은 림프종 부하, CAR T 세포가 여전히 높은 수로 존재)에서의 향후 중재에 핵심적입니다. 이 연구에서는 INTeRCePT 분석 결과가 임상 결정에 영향을 미치지 않지만, 분석이 완료되는지 테스트하여 향후 (중재적) 시험의 기반을 제공합니다.

2차 목적은 INTeRCePT 분석의 예측 가치를 평가할 것입니다. 핵심 2차 종점은 CAR T-세포 주입 후 3개월까지 완전 관해(CR 대 비 CR)의 정확한 예측 비율이 될 것입니다. CR은 추가적인 암 지향적 치료 없이 CAR T-세포 치료 후 3개월 시점의 완전 관해로 정의됩니다. INTeRCePT 분석의 정확도는 진양성률과 진음성률을 기반으로 측정되며, 최소 80%의 예측 정확도 임계값을 가집니다.

또한, INTeRCePT 분석의 민감도와 특이도, 그리고 CAR T-세포 주입 후 최대 12개월까지 여러 시점에서의 무진행생존기간(PFS), 전체생존기간(OS), 반응지속기간(DOR) 및 반응률을 평가할 것입니다.

완전 대사 반응(Deauville 점수 1 및 2, PET-CT 1개월)을 보인 환자는 3개월 시점에 CR을 보일 높은 가능성이 있는 반면, 고활성 병변(Deauville 점수 5, PET-CT 1개월)을 가진 환자는 CAR T 실패 위험이 높습니다. Deauville 점수 3 및 4를 가진 환자들은 치료와 실패 모두에 관련된 기회를 가진 집단으로, 우리의 조합 위험 프로파일링으로 가장 큰 혜택을 받을 것으로 기대합니다. 이러한 맥락에서 종양 부하 역학, 고감도 ctDNA 측정 및 추가적으로 면역 적합성에 기반한 정보가 개인화된 위험 계층화에 주요 역할을 할 수 있습니다. 더 나아가, INTeRCePT 분석이 CAR T-세포 주입 또는 채혈 이전에도 더 이른 위험 예측을 가능하게 할 것이라고 가정합니다. 여기서 우리는 CAR T-세포의 원천인 면역 세포의 적합성과 기능이 위험 예측을 위한 중요한 측정치가 될 것으로 기대합니다.

불안과 우울증 증상과 함께 암 관련 삶의 질을 평가할 계획입니다. 이러한 심리사회적 요인들은 환자의 웰빙과 회복에 대한 잠재적 영향에도 불구하고, 표준 CAR T-세포 치료 프로토콜의 일부로 정기적으로 평가되지 않습니다. 이 격차를 해소함으로써, 환자 경험에 대한 보다 포괄적인 이해를 얻는 것을 목표로 합니다. 이러한 평가에서 얻은 통찰력은 추가 지원이 필요한 영역을 식별하는 데 도움이 되며, 향후 보다 통합된 치료 접근법 개발에 정보를 제공할 수 있습니다.

탐색적 목적: 향후 CAR T-세포로 치료받는 림프종 환자에 대한 위험 예측을 개선하기 위해, 탐색적 설정에서 추가 매개변수가 평가될 것입니다.

방법: INTeRCePT 2.0은 측정 가능 잔류 질병(MRD), 염증 상태 및 면역 환경 "적합성"의 조합적 심층 분석인 INTeRCePT 분석의 타당성과 예후 가치를 입증하기 위한 단일 기관 연구입니다. INTeRCePT 분석은 재발 시점부터 CAR T 주입 후 28일까지 내부에서 종적 및 동적 측정을 위한 다음 다섯 가지 구성 요소를 포함합니다:

1. 말초혈액에서의 순환 종양 DNA(ctDNA, hGE/ml) 분석은 딥 시퀀싱에 의한 암 맞춤형 프로파일링(CAPPseq)을 통해 수행됩니다. ctDNA 분석 파이프라인은 8개의 측정 시점을 포함합니다.
2. 저차원 단일세포 유세포 분석은 면역 프로파일(CAR T 세포 및 비-CAR 면역 세포)을 평가할 것입니다. scCytometry 측정은 5개의 시점에서 수행됩니다.
3. Deauville 점수, 총 대사 종양 부피(TMTV) 및 총 병변 글리코분해(TLG)를 포함한 PET-CT/-MRI 평가. PET-CT는 3개의 시점에서 수행됩니다.
4. 수행 상태 ECOG는 3개의 시점(재발/진행, 림프제거, CAR T 주입 후 1개월)에서 평가됩니다.
5. InflaMix 모델은 임상 일상에서 측정되는 14개의 혈액 매개변수를 기반으로 합니다. 이 매개변수들은 환자의 염증 상태를 포착하며, 한 시점에서 기록될 것입니다.

연구 모집단은 항-CD19 CAR T-세포 치료를 받는 림프성 악성 종양 환자를 포함합니다. 총 50명의 환자가 연구에 등록될 것입니다.

요약: 확인된 고위험 환자에게 CAR T 적용 후 조기에 적절한 치료를 투여하는 것은 환자 결과를 개선하는 데 중요합니다. INTeRCePT 2.0 시험 내에서, 우리는 INTeRCePT 분석에 의한 포괄적 개인화 위험 프로파일링의 타당성을 확립합니다.