Dynamische geïndividualiseerde risicoprofielbepaling van patiënten met recidiverende/refractaire lymfoïde maligniteiten en CD19-CAR T-celtherapie (INTeRCePT 2.0)

Anti-CD19 CAR T-celtherapie is de nieuwe standaardtherapie voor patiënten met recidiverend/refractair agressief B-cellymfoom en heeft de genezingspercentages getransformeerd. De meeste patiënten falen binnen de eerste 90 dagen van de behandeling. Deze resultaten duiden op een hoge medische behoefte om de therapie te optimaliseren, bijvoorbeeld door intensivering voor patiënten met een hoog risico op terugval na CD19-gerichte CAR T-celtherapie. INTeRCePT 2.0 is een haalbaarheidsstudie met toepassing van een dynamische, geïndividualiseerde risicoprofielbepaling voor voorspelling en vroege detectie van hoogrisicoconstellaties bij patiënten na anti-CD19 CAR T-celtherapie.

We streven ernaar om instrumenten te ontwikkelen om therapiefalen eerder te voorspellen, zodat in toekomstige studies vroeg na CAR T-toediening passende therapie kan worden geboden.

Primair doel: Volledige risicoprofielbepaling (INTeRCePT-assay) na CAR T-infusie (Arm A en B) (haalbaarheid) Primaire eindpunt: Percentage volledige INTeRCePT-assay risicoprofielbepalingen na CAR T-infusie (Arm A en B) Co-primair doel: Volledige risicoprofielbepaling (INTeRCePT-assay) tegen dag 38 na CAR T-infusie (Arm A) Co-primaire eindpunt: Percentage volledige INTeRCePT-assay risicoprofielbepalingen tegen dag 38 na CAR T-infusie (Arm A)

De primaire variabele van belang (primair eindpunt en co-primair eindpunt) van de studie is het percentage volledige INTeRCePT-assay risicoprofielbepalingen binnen 38 dagen na CAR T-celinfusie. Deze variabelen zijn geselecteerd omdat ze direct de haalbaarheid en tijdigheid meten van het verkrijgen van een volledig moleculair risicoprofiel binnen het kritieke tijdvenster na infusie. Deze vroege risicobeoordeling is essentieel voor toekomstige interventie in het behandelvenster voor genezing (lage lymfoomlast, CAR T-cellen nog in grote aantallen aanwezig). In deze studie worden klinische beslissingen niet beïnvloed door de INTeRCePT-assayresultaten, maar de studie test of de assay wordt voltooid en biedt zo de basis voor toekomstige (interventionele) onderzoeken.

De secundaire doelstellingen zullen de voorspellende waarde van de INTeRCePT-assay evalueren. Het belangrijkste secundaire eindpunt zal het percentage accurate voorspellingen van volledige respons (CR vs. geen CR) zijn tegen 3 maanden na CAR T-celinfusie. CR wordt gedefinieerd als volledige remissie 3 maanden na CAR T-celtherapie zonder behoefte aan aanvullende kankergerichte behandeling. De nauwkeurigheid van de INTeRCePT-assay wordt gemeten op basis van ware positieve en ware negatieve percentages, met een drempel van minimaal 80% voorspellende nauwkeurigheid.

Daarnaast zullen we de sensitiviteit en specificiteit van de INTeRCePT-assay evalueren, evenals PFS, OS, DOR en responspercentages op verschillende tijdstippen tot 12 maanden na CAR T-celinfusie.

Patiënten met een volledige metabole respons (Deauville Score 1 en 2 in PET-CT maand 1) hebben een hoge waarschijnlijkheid voor CR in maand 3, terwijl patiënten met hoogactieve laesies (Deauville Score 5 in PET-CT maand 1) een hoog risico hebben op CAR T-falen. We verwachten dat patiënten met Deauville Score 3 en 4 het meest kunnen profiteren van onze gecombineerde risicoprofielbepaling, aangezien deze groep een relevante kans heeft op zowel genezing als falen. In deze setting kunnen informatie gebaseerd op tumorlastdynamiek, hooggevoelige ctDNA-meting en daarnaast de immuunfitheid een belangrijke rol spelen voor gepersonaliseerde risicostratificatie. Bovendien veronderstellen we dat de INTeRCePT-assay eerdere risicovoorspelling mogelijk maakt, zelfs vóór CAR T-celinfusie of aferese. Hier verwachten we dat de fitheid en functie van immuuncellen - de bron voor CAR T-cellen - een belangrijke meting is voor risicovoorspelling.

We zijn van plan om symptomen van angst en depressie samen met kanker-gerelateerde kwaliteit van leven te beoordelen. Deze psychosociale factoren worden niet routinematig geëvalueerd als onderdeel van standaard CAR T-celtherapieprotocollen, ondanks hun potentiële impact op het welzijn en herstel van patiënten. Door dit hiaat aan te pakken, streven we naar een uitgebreider begrip van de patiëntervaring. Inzichten uit deze beoordelingen kunnen helpen gebieden te identificeren waar extra ondersteuning nodig is en kunnen de ontwikkeling van meer geïntegreerde zorgbenaderingen in de toekomst informeren.

Exploratieve doelstellingen: Om de risicovoorspelling voor lymfoompatiënten behandeld met CAR T-cellen in de toekomst te verbeteren, zullen aanvullende parameters in een verkennende setting worden geëvalueerd.

Methoden: INTeRCePT 2.0 is een single-center studie om de haalbaarheid en prognostische waarde van de INTeRCePT-assay aan te tonen, wat een gecombineerde, diepgaande analyse is van meetbaar restziekte (MRD), ontstekingsstatus en immuunomgevings-“fitheid”. De INTeRCePT-assay omvat de volgende vijf componenten voor longitudinale en dynamische meting in-house vanaf het tijdstip van terugval tot dag 28 na CAR T-infusie:

1. Analyse van circulerend tumordna (ctDNA in hGE/ml) uit perifeer bloed wordt uitgevoerd via kanker gepersonaliseerde profilering door diepe sequencing (CAPPseq). De ctDNA-analysepijplijn omvat 8 meetmomenten.
2. Laagdimensionale single-cell flowcytometrie zal het immuunprofiel (CAR T-cellen en niet-CAR immuuncellen) beoordelen. scCytometriemetingen worden uitgevoerd op 5 tijdstippen.
3. PET-CT/-MRI-beoordeling met Deauville Score, totaal metabool tumorvolume (TMTV) en totale laesie glycolyse (TLG). PET-CT wordt uitgevoerd op 3 tijdstippen.
4. Performance status ECOG wordt beoordeeld op 3 tijdstippen (terugval/progressie, lymfodepletie, maand 1 na CAR T-infusie).
5. Het InflaMix-model is gebaseerd op 14 bloedparameters, die worden gemeten in de klinische routine. Deze parameters vangen de ontstekingstoestand van de patiënten op en worden op één tijdstip gedocumenteerd.

De studiepopulatie omvat patiënten met lymfoïde maligniteiten die anti-CD19 CAR T-celtherapie ontvangen. In totaal zullen 50 patiënten worden geïncludeerd in de studie.

Samenvatting: Toediening van een passende therapie vroeg na CAR T-toediening bij geïdentificeerde hoogrisicopatiënten is cruciaal om de patiëntuitkomst te verbeteren. Binnen de INTeRCePT 2.0-studie stellen we de haalbaarheid vast van de uitgebreide gepersonaliseerde risicoprofielbepaling door de INTeRCePT-assay.