Dynamiczne Indywidualne Profilowanie Ryzyka Pacjentów z Nawrotowymi/Odpornymi na Leczenie Nowotworami Układu Limfatycznego i Terapią Komórkami T z Chimerycznym Receptorem Antygenowym CD19 (INTeRCePT 2.0)

Terapia komórkami CAR T anty-CD19 jest nowym standardem leczenia pacjentów z nawrotowym/opornym agresywnym chłoniakiem z komórek B i przekształciła wskaźniki wyleczeń. Większość pacjentów nie odpowiada na leczenie w ciągu pierwszych 90 dni. Wyniki te wskazują na wysokie zapotrzebowanie medyczne na optymalizację terapii, np. poprzez intensyfikację u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu po terapii komórkami CAR T ukierunkowanymi na CD19. INTeRCePT 2.0 to badanie wykonalności z zastosowaniem dynamicznego spersonalizowanego profilowania ryzyka w celu przewidywania i wczesnego wykrywania wysokiego ryzyka u pacjentów po terapii komórkami CAR T anty-CD19.

Naszym celem jest opracowanie narzędzi do wcześniejszego przewidywania niepowodzenia leczenia, aby zapewnić odpowiednią terapię wkrótce po zastosowaniu CAR T w przyszłych badaniach.

Główny cel: Kompletne profilowanie ryzyka (test INTeRCePT) po wlewie CAR T (Ramię A i B) (wykonalność) Główny punkt końcowy: Wskaźnik kompletnego profilowania ryzyka testem INTeRCePT po wlewie CAR T (Ramię A i B) Współgłówny cel: Kompletne profilowanie ryzyka (test INTeRCePT) do dnia 38 po wlewie CAR T (Ramię A) Współgłówny punkt końcowy: Wskaźnik kompletnego profilowania ryzyka testem INTeRCePT do dnia 38 po wlewie CAR T (Ramię A)

Główna zmienna zainteresowania (główny punkt końcowy i współgłówny punkt końcowy) badania to wskaźnik kompletnego profilowania ryzyka testem INTeRCePT do 38 dni po wlewie komórek CAR T. Zmienne te wybrano, ponieważ bezpośrednio mierzą wykonalność i terminowość uzyskania pełnego profilu ryzyka molekularnego w krytycznym oknie czasowym po wlewie. Ta wczesna ocena ryzyka jest kluczowa dla przyszłej interwencji w oknie możliwości wyleczenia (niskie obciążenie chłoniakiem, komórki CAR T wciąż obecne w dużej liczbie). W tym badaniu decyzje kliniczne nie są wpływane przez wyniki testu INTeRCePT, ale badanie sprawdza, czy test jest ukończony, a tym samym stanowi podstawę dla przyszłych badań (interwencyjnych).

Cele drugorzędowe będą oceniać wartość predykcyjną testu INTeRCePT. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym będzie wskaźnik dokładnego przewidywania całkowitej odpowiedzi (CR vs. brak CR) do 3 miesięcy po wlewie komórek CAR T. CR definiuje się jako całkowitą remisję 3 miesiące po terapii komórkami CAR T bez potrzeby dodatkowego leczenia przeciwnowotworowego. Dokładność testu INTeRCePT będzie mierzona na podstawie wskaźników prawdziwie pozytywnych i prawdziwie negatywnych, z progiem co najmniej 80% dokładności predykcyjnej.

Dodatkowo ocenimy czułość i specyficzność testu INTeRCePT, a także PFS, OS, DOR i wskaźniki odpowiedzi w kilku punktach czasowych do 12 miesięcy po wlewie komórek CAR T.

Pacjenci z całkowitą odpowiedzią metaboliczną (wynik Deauville 1 i 2 w PET-CT miesiąc 1) mają wysokie prawdopodobieństwo CR w miesiącu 3, podczas gdy pacjenci z wysoce aktywnymi zmianami (wynik Deauville 5 w PET-CT miesiąc 1) mają wysokie ryzyko niepowodzenia terapii CAR T. Oczekujemy, że pacjenci z wynikiem Deauville 3 i 4 mogą najbardziej skorzystać z naszego kombinatorycznego profilowania ryzyka, ponieważ ta grupa ma znaczącą szansę zarówno na wyleczenie, jak i niepowodzenie. W tym kontekście informacje oparte na dynamice obciążenia nowotworowego, wysoce czułym pomiarze ctDNA oraz dodatkowo sprawność immunologiczna mogą odgrywać główną rolę w spersonalizowanej stratyfikacji ryzyka. Ponadto zakładamy, że test INTeRCePT umożliwi wcześniejsze przewidywanie ryzyka, nawet przed wlewem komórek CAR T lub aferezą. Tutaj oczekujemy, że sprawność i funkcja komórek odpornościowych - źródła komórek CAR T - będą ważnym pomiarem do przewidywania ryzyka.

Zamierzamy ocenić objawy lęku i depresji wraz z jakością życia związaną z chorobą nowotworową. Czynniki te nie są rutynowo oceniane w ramach standardowych protokołów terapii komórkami CAR T, pomimo ich potencjalnego wpływu na dobrostan i powrót do zdrowia pacjentów. Zajmując się tą luką, dążymy do uzyskania bardziej kompleksowego zrozumienia doświadczeń pacjenta. Wnioski z tych ocen mogą pomóc zidentyfikować obszary, w których potrzebne jest dodatkowe wsparcie, i mogą przyczynić się do opracowania bardziej zintegrowanych podejść do opieki w przyszłości.

Cele eksploracyjne: Aby poprawić przewidywanie ryzyka dla pacjentów z chłoniakiem leczonych komórkami CAR T w przyszłości, dodatkowe parametry będą oceniane w ustawieniu eksploracyjnym.

Metody: INTeRCePT 2.0 to jednocentrowe badanie mające na celu udowodnienie wykonalności i wartości prognostycznej testu INTeRCePT, który jest kombinatoryczną, dogłębną analizą mierzalnej choroby resztkowej (MRD), stanu zapalnego i "sprawności" środowiska immunologicznego. Test INTeRCePT obejmuje następujące pięć komponentów do podłużnego i dynamicznego pomiaru wewnętrznego od momentu nawrotu do dnia 28 po wlewie CAR T:

1. Analiza krążącego DNA nowotworowego (ctDNA w hGE/ml) z krwi obwodowej jest przeprowadzana poprzez spersonalizowane profilowanie nowotworu metodą głębokiego sekwencjonowania (CAPPseq). Potok analizy ctDNA obejmuje 8 punktów czasowych pomiaru.
2. Niskowymiarowa cytometria przepływowa pojedynczych komórek oceni profil immunologiczny (komórki CAR T i komórki odpornościowe nie-CAR). Pomiary scCytometrii są wykonywane w 5 punktach czasowych.
3. Ocena PET-CT/-MRI z wynikiem Deauville, całkowitą metaboliczną objętością guza (TMTV) i całkowitym wychwytem glukozy w zmianach (TLG). PET-CT jest wykonywany w 3 punktach czasowych.
4. Stan sprawności ECOG jest oceniany w 3 punktach czasowych (nawrót/progresja, limfodeplecja, miesiąc 1 po wlewie CAR T).
5. Model InflaMix opiera się na 14 parametrach krwi, które są mierzone w rutynowej praktyce klinicznej. Parametry te odzwierciedlają stan zapalny pacjentów i będą dokumentowane w jednym punkcie czasowym.

Populacja badania obejmuje pacjentów z nowotworami limfoidalnymi otrzymujących terapię komórkami CAR T anty-CD19. W badaniu zostanie włączonych łącznie 50 pacjentów.

Podsumowanie: Podanie odpowiedniej terapii wkrótce po zastosowaniu CAR T u zidentyfikowanych pacjentów wysokiego ryzyka jest kluczowe dla poprawy wyników pacjentów. W ramach badania INTeRCePT 2.0 ustalamy wykonalność kompleksowego spersonalizowanego profilowania ryzyka za pomocą testu INTeRCePT.