Profilage Dynamique et Individualisé du Risque des Patients Atteints de Lymphomes en Rechute/Réfractaires et Traités par Thérapie Cellulaire CAR T CD19 (INTeRCePT 2.0)

La thérapie par cellules T CAR anti-CD19 est la nouvelle thérapie standard pour les patients atteints de lymphome agressif à cellules B en rechute/réfractaire, transformant les taux de guérison. La majorité des patients échouent au traitement dans les 90 premiers jours. Ces résultats indiquent un besoin médical élevé d'optimiser la thérapie, par exemple par intensification pour les patients à haut risque de rechute après une thérapie par cellules T CAR redirigées contre CD19. INTeRCePT 2.0 est une étude de faisabilité utilisant un profilage de risque individualisé dynamique pour prédire et détecter précocement les constellations à haut risque chez les patients après une thérapie par cellules T CAR anti-CD19.

Nous visons à développer des outils pour prédire plus tôt l'échec thérapeutique afin de fournir une thérapie appropriée rapidement après l'application des CAR T dans de futures études.

Objectif principal : Profilage complet des risques (test INTeRCePT) après perfusion de CAR T (bras A et B) (faisabilité) Critère d'évaluation principal : Taux de profilage complet des risques par le test INTeRCePT après perfusion de CAR T (bras A et B) Co-objectif principal : Profilage complet des risques (test INTeRCePT) au jour 38 après perfusion de CAR T (bras A) Co-critère d'évaluation principal : Taux de profilage complet des risques par le test INTeRCePT au jour 38 après perfusion de CAR T (bras A)

La variable d'intérêt principale (critère d'évaluation principal et co-critère principal) de l'étude est le taux de profilage complet des risques par le test INTeRCePT à 38 jours après la perfusion de cellules CAR-T. Ces variables ont été sélectionnées car elles mesurent directement la faisabilité et la rapidité d'obtention d'un profil de risque moléculaire complet dans la fenêtre de temps critique post-perfusion. Cette évaluation précoce des risques est essentielle pour de futures interventions dans la fenêtre d'opportunité de guérison (faible charge lymphomateuse, cellules CAR T encore présentes en grand nombre). Dans cette étude, les décisions cliniques ne sont pas influencées par les résultats du test INTeRCePT, mais l'étude teste si le test est réalisé et fournit ainsi la base pour de futurs essais (interventionnels).

Les objectifs secondaires évalueront la valeur prédictive du test INTeRCePT. Le critère d'évaluation secondaire clé sera le taux de prédiction précise de la réponse complète (RC vs non-RC) à 3 mois après la perfusion de cellules CAR T. La RC est définie comme une rémission complète 3 mois après la thérapie par cellules CAR T sans nécessiter de traitement anticancéreux supplémentaire. La précision du test INTeRCePT sera mesurée sur la base des taux de vrais positifs et de vrais négatifs, avec un seuil d'au moins 80 % de précision prédictive.

De plus, nous évaluerons la sensibilité et la spécificité du test INTeRCePT, ainsi que la SSP, la SG, la DDR et les taux de réponse à plusieurs moments jusqu'à 12 mois après la perfusion de cellules CAR T.

Les patients ayant une réponse métabolique complète (Score de Deauville 1 et 2 au TEP-TDM du mois 1) ont une forte probabilité de RC au mois 3, tandis que les patients présentant des lésions très actives (Score de Deauville 5 au TEP-TDM du mois 1) ont un risque élevé d'échec des CAR T. Nous nous attendons à ce que les patients avec un Score de Deauville 3 et 4 puissent principalement bénéficier de notre profilage de risque combinatoire, car ce groupe a une chance pertinente à la fois de guérison et d'échec. Dans ce contexte, les informations basées sur la dynamique de la charge tumorale, la mesure très sensible de l'ADNtc et en plus la forme immunitaire pourraient jouer un rôle majeur dans la stratification personnalisée des risques. De plus, nous émettons l'hypothèse que le test INTeRCePT permettra une prédiction plus précoce des risques, même avant la perfusion de cellules CAR T ou l'aphérèse. Ici, nous nous attendons à ce que la forme et la fonction des cellules immunitaires - la source des cellules CAR T - soient une mesure importante pour la prédiction des risques.

Nous avons l'intention d'évaluer les symptômes d'anxiété et de dépression ainsi que la qualité de vie liée au cancer. Ces facteurs psychosociaux ne sont pas systématiquement évalués dans le cadre des protocoles standards de thérapie par cellules CAR T, malgré leur impact potentiel sur le bien-être et la récupération des patients. En comblant cette lacune, nous visons à obtenir une compréhension plus complète de l'expérience du patient. Les informations tirées de ces évaluations pourraient aider à identifier les domaines où un soutien supplémentaire est nécessaire et pourraient éclairer le développement d'approches de soins plus intégrées à l'avenir.

Objectifs exploratoires : Pour améliorer la prédiction des risques pour les patients atteints de lymphome traités par cellules CAR T à l'avenir, des paramètres supplémentaires seront évalués dans un cadre exploratoire.

Méthodes : INTeRCePT 2.0 est une étude monocentrique visant à prouver la faisabilité et la valeur pronostique du test INTeRCePT, qui est une analyse combinatoire approfondie de la maladie résiduelle mesurable (MRD), de l'état inflammatoire et de la « forme » de l'environnement immunitaire. Le test INTeRCePT comprend les cinq composants suivants pour une mesure longitudinale et dynamique interne, du moment de la rechute jusqu'au jour 28 après la perfusion de CAR T :

1. L'analyse de l'ADN tumoral circulant (ADNtc en hGE/ml) à partir du sang périphérique est réalisée par profilage personnalisé du cancer par séquençage profond (CAPPseq). Le pipeline d'analyse de l'ADNtc couvre 8 points de mesure.
2. La cytométrie en flux monocellulaire à faible dimension évaluera le profil immunitaire (cellules CAR T et cellules immunitaires non-CAR). Les mesures de cytométrie en flux monocellulaire sont effectuées à 5 moments.
3. Évaluation par TEP-TDM/-IRM avec le Score de Deauville, le volume tumoral métabolique total (TMTV) et la glycolyse lésionnelle totale (TLG). Le TEP-TDM est réalisé à 3 moments.
4. L'état général ECOG est évalué à 3 moments (rechute/progression, lymphodéplétion, mois 1 après perfusion de CAR T).
5. Le modèle InflaMix est basé sur 14 paramètres sanguins, mesurés en routine clinique. Ces paramètres capturent l'état inflammatoire des patients et seront documentés à un moment donné.

La population de l'étude comprend des patients atteints de tumeurs lymphoïdes recevant une thérapie par cellules T CAR anti-CD19. 50 patients au total seront inclus dans l'étude.

Résumé : L'administration d'une thérapie appropriée rapidement après l'application des CAR T chez les patients identifiés à haut risque est cruciale pour améliorer le devenir des patients. Dans le cadre de l'essai INTeRCePT 2.0, nous établissons la faisabilité du profilage de risque personnalisé complet par le test INTeRCePT.