Dinamikus egyéni kockázatprofilozás relabált/refrakter lymphoid malignitásokban szenvedő betegeknél CD19-CAR T-sejtterápiával (INTeRCePT 2.0)

Az anti-CD19 CAR T-sejtes terápia az új standard terápia a relabált/refrakter agresszív B-sejtes lymphoma betegek számára, és átalakította a gyógyulási arányokat. A betegek többsége a kezelés első 90 napján belül nem reagál a terápiára. Ezek az eredmények magas orvosi igényt jeleznek a terápia optimalizálására, például intenzifikációval a relapsz magas kockázatával rendelkező betegek számára a CD19-irányított CAR T-sejtes terápia után. Az INTeRCePT 2.0 egy megvalósíthatósági tanulmány, amely dinamikus, egyénre szabott kockázatprofilozást alkalmaz a betegek magas kockázati konstellációjának előrejelzésére és korai észlelésére az anti-CD19 CAR T-sejtes terápia után.

Célunk eszközöket kifejleszteni a terápia kudarcának korábbi előrejelzésére, hogy a jövőbeli tanulmányokban megfelelő terápiát biztosíthassunk a CAR T alkalmazása után korán.

Elsődleges célkitűzés: Teljes kockázatprofilozás (INTeRCePT teszt) a CAR T infúzió után (A és B kar) (megvalósíthatóság) Elsődleges végpont: A teljes INTeRCePT teszt kockázatprofilozás aránya a CAR T infúzió után (A és B kar) Társ-elsődleges célkitűzés: Teljes kockázatprofilozás (INTeRCePT teszt) a CAR T infúzió utáni 38. napig (A kar) Társ-elsődleges végpont: A teljes INTeRCePT teszt kockázatprofilozás aránya a CAR T infúzió utáni 38. napig (A kar)

A tanulmány elsődleges érdeklődési változója (elsődleges végpont és társ-elsődleges végpont) a teljes INTeRCePT teszt kockázatprofilozás aránya a CAR T-sejt infúzió utáni 38 napon belül. Ezeket a változókat azért választottuk, mert közvetlenül mérik a teljes molekuláris kockázati profil megszerzésének megvalósíthatóságát és időbenességét az infúzió utáni kritikus időablakban. Ez a korai kockázatértékelés kulcsfontosságú a jövőbeli beavatkozáshoz a gyógyítás lehetőségi ablakában (alacsony lymphoma terhelés, a CAR T sejtek még nagy számban jelen vannak). Ebben a tanulmányban a klinikai döntéseket nem befolyásolják az INTeRCePT teszt eredményei, de a tanulmány teszteli, hogy a teszt elvégzésre kerül-e, és így alapot szolgáltat a jövőbeli (intervenciós) vizsgálatokhoz.

A másodlagos célkitűzések értékelik az INTeRCePT teszt prediktív értékét. A kulcsfontosságú másodlagos végpont a teljes válasz (CR vs. nem CR) pontos előrejelzésének aránya lesz a CAR T-sejtes infúzió utáni 3 hónapon belül. A CR a CAR T-sejtes terápia utáni 3 hónapos teljes remissziót jelenti további rákkal összefüggő kezelés szükségessége nélkül. Az INTeRCePT teszt pontosságát az igaz pozitív és igaz negatív arányok alapján mérik, legalább 80%-os prediktív pontossági küszöbértékkel.

Ezen kívül értékelni fogjuk az INTeRCePT teszt érzékenységét és specifikusságát, valamint a PFS-t, OS-t, DOR-t és a válaszarányokat a CAR T-sejt infúzió utáni 12 hónapig számos időpontban.

A teljes metabolikus válasszal rendelkező betegeknek (Deauville Pontszám 1 és 2 PET-CT 1. hónapban) nagy a valószínűsége a CR-re a 3. hónapban, míg a magasan aktív leziókkal rendelkező betegeknek (Deauville Pontszám 5 PET-CT 1. hónapban) nagy a kockázata a CAR T kudarcra. Várható, hogy a Deauville Pontszám 3 és 4 betegek leginkább profitálhatnak kombinált kockázatprofilozásunkból, mivel ennek a csoportnak releváns esélye van mind a gyógyulásra, mind a kudarcra. Ebben a környezetben a tumorterhelés-dinamikán, a nagyon érzékeny ctDNA mérésen és ezen túl az immunfitnessen alapuló információk fontos szerepet játszhatnak a személyre szabott kockázat-rétegezésben. Továbbá feltételezzük, hogy az INTeRCePT teszt lehetővé teszi a korábbi kockázat-előrejelzést, még a CAR T-sejt infúzió vagy a aferézis előtt is. Itt várhatóan az immunsejtek - a CAR T sejtek forrása - fitnesse és funkciója fontos mérési érték a kockázat-előrejelzéshez.

Szándékunkban áll az anxiety és depresszió tüneteinek, valamint a rákhoz kapcsolódó életminőség értékelése. Ezeket a pszichoszociális tényezőket nem értékelik rutinszerűen a standard CAR T-sejtes terápia protokollok részeként, annak ellenére, hogy potenciális hatással lehetnek a beteg jólétére és felépülésére. E hiányosság kezelésével átfogóbb megértést szeretnénk nyerni a betegélményről. Ezen értékelésekből származó betekintések segíthetnek azonosítani azokat a területeket, ahol további támogatásra van szükség, és tájékoztathatják a jövőbeni integráltabb ellátási megközelítések fejlesztését.

Feltáró célkitűzések: A jövőben CAR T sejtekkel kezelt lymphoma betegek kockázat-előrejelzésének javítása érdekében további paramétereket értékelünk feltáró keretek között.

Módszerek: Az INTeRCePT 2.0 egy egyközpontos tanulmány az INTeRCePT teszt megvalósíthatóságának és prognosztikai értékének bizonyítására, amely a mérhető maradék betegség (MRD), a gyulladásállapot és az immun környezet "fitnessének" kombinált, mélyreható elemzése. Az INTeRCePT teszt a következő öt komponenst tartalmazza longitudinális és dinamikus mérésre házon belül a relapszus időpontjától a CAR T infúzió utáni 28. napig:

1. A cirkuláló tumor DNS (ctDNA hGE/ml-ben) elemzése perifériás vérből mély szekvenáláson alapuló személyre szabott rákprofilozással (CAPPseq) történik. A ctDNA elemzési folyamat 8 mérési időpontot fed le.
2. Alacsony dimenziós egysejtes áramlási citometria értékeli az immunprofilot (CAR T sejtek és nem-CAR immunsejtek). Az scCitometria mérések 5 időpontban történnek.
3. PET-CT/-MRI értékelés Deauville Pontszámmal, teljes metabolikus tumor térfogattal (TMTV) és teljes lezió glikolízissel (TLG). A PET-CT 3 időpontban történik.
4. A teljesítményállapot ECOG 3 időpontban értékelődik (relapszus/progresszió, limfodepletálás, 1. hónap CAR T infúzió után).
5. Az InflaMix modell 14 vérparaméteren alapul, amelyeket klinikai rutinban mérnek. Ezek a paraméterek rögzítik a betegek gyulladási állapotát, és egy időpontban dokumentálják.

A tanulmányi populációba az anti-CD19 CAR T-sejtes terápiát kapó lymphoid malignitásokkal rendelkező betegek tartoznak. Összesen 50 beteget vesznek fel a tanulmányba.

Összefoglalás: A megfelelő terápia korai alkalmazása az azonosított magas kockázatú betegeknél a CAR T alkalmazása után kulcsfontosságú a betegek kimenetelének javításához. Az INTeRCePT 2.0 vizsgálaton belül megállapítjuk az átfogó, személyre szabott kockázatprofilozás megvalósíthatóságát az INTeRCePT teszt segítségével.