Profilazione Dinamica Individualizzata del Rischio per Pazienti con Neoplasie Linfoidi Recidivanti/Refrattarie e Terapia con Cellule T CAR-CD19 (INTeRCePT 2.0)

La terapia con cellule T CAR anti-CD19 è il nuovo trattamento standard per i pazienti con linfoma B aggressivo recidivato/refrattario e ha trasformato i tassi di guarigione. La maggior parte dei pazienti fallisce il trattamento entro i primi 90 giorni. Questi risultati indicano un'elevata necessità medica di ottimizzare la terapia, ad esempio intensificandola per i pazienti ad alto rischio di recidiva dopo la terapia con cellule T CAR redirette al CD19. INTeRCePT 2.0 è uno studio di fattibilità con applicazione di una profilazione del rischio individualizzata e dinamica per la previsione e la rilevazione precoce di costellazioni ad alto rischio nei pazienti dopo la terapia con cellule T CAR anti-CD19.

Miriamo a sviluppare strumenti per prevedere il fallimento terapeutico in anticipo, al fine di fornire una terapia appropriata subito dopo l'applicazione delle CAR T in studi futuri.

Obiettivo primario: Profilazione completa del rischio (test INTeRCePT) dopo l'infusione delle CAR T (Braccio A e B) (fattibilità) Endpoint primario: Tasso di profilazione completa del rischio con il test INTeRCePT dopo l'infusione delle CAR T (Braccio A e B) Co-obiettivo primario: Profilazione completa del rischio (test INTeRCePT) entro il giorno 38 post-infusione delle CAR T (Braccio A) Co-endpoint primario: Tasso di profilazione completa del rischio con il test INTeRCePT entro il giorno 38 post-infusione delle CAR T (Braccio A)

La variabile primaria di interesse (endpoint primario e co-endpoint primario) dello studio è il tasso di profilazione completa del rischio con il test INTeRCePT entro 38 giorni dall'infusione delle cellule CAR T. Queste variabili sono state selezionate perché misurano direttamente la fattibilità e la tempestività nell'ottenere un profilo di rischio molecolare completo entro la finestra temporale critica post-infusione. Questa valutazione precoce del rischio è fondamentale per futuri interventi nella finestra di opportunità per la cura (basso carico linfomatoso, cellule CAR T ancora presenti in numero elevato). In questo studio, le decisioni cliniche non sono influenzate dai risultati del test INTeRCePT, ma lo studio verifica se il test viene completato e fornisce così la base per futuri studi (interventistici).

Gli obiettivi secondari valuteranno il valore predittivo del test INTeRCePT. L'endpoint secondario chiave sarà il tasso di previsione accurata della risposta completa (RC vs. non RC) entro 3 mesi dall'infusione delle cellule T CAR. RC è definita come remissione completa 3 mesi dopo la terapia con cellule T CAR senza necessità di ulteriori trattamenti antitumorali. L'accuratezza del test INTeRCePT sarà misurata in base ai tassi di veri positivi e veri negativi, con una soglia di almeno l'80% di accuratezza predittiva.

Inoltre, valuteremo sensibilità e specificità del test INTeRCePT, nonché PFS, OS, DOR e tassi di risposta in diversi momenti fino a 12 mesi dopo l'infusione delle cellule T CAR.

I pazienti con risposta metabolica completa (Punteggio di Deauville 1 e 2 nella PET-CT al mese 1) hanno un'alta probabilità di RC al mese 3, mentre i pazienti con lesioni altamente attive (Punteggio di Deauville 5 nella PET-CT al mese 1) hanno un alto rischio di fallimento delle CAR T. Ci aspettiamo che i pazienti con Punteggio di Deauville 3 e 4 possano trarre maggior beneficio dalla nostra profilazione combinata del rischio, poiché questo gruppo ha una possibilità rilevante sia di guarigione che di fallimento. In questo contesto, informazioni basate sulla dinamica del carico tumorale, misurazione altamente sensibile del ctDNA e, in aggiunta, l'efficienza immunitaria potrebbero svolgere un ruolo importante per la stratificazione del rischio personalizzata. Inoltre, ipotizziamo che il test INTeRCePT consentirà una previsione del rischio più precoce, anche prima dell'infusione delle cellule T CAR o dell'aferesi. Qui ci aspettiamo che l'efficienza e la funzione delle cellule immunitarie - la fonte per le cellule T CAR - siano una misura importante per la previsione del rischio.

Intendiamo valutare i sintomi di ansia e depressione insieme alla qualità della vita correlata al cancro. Questi fattori psicosociali non sono valutati di routine come parte dei protocolli standard di terapia con cellule T CAR, nonostante il loro potenziale impatto sul benessere e il recupero del paziente. Affrontando questa lacuna, miriamo a ottenere una comprensione più completa dell'esperienza del paziente. Le intuizioni da queste valutazioni potrebbero aiutare a identificare aree in cui è necessario un supporto aggiuntivo e potrebbero informare lo sviluppo di approcci di cura più integrati in futuro.

Obiettivi esplorativi: Per migliorare la previsione del rischio per i pazienti con linfoma trattati con cellule T CAR in futuro, ulteriori parametri saranno valutati in un contesto esplorativo.

Metodi: INTeRCePT 2.0 è uno studio monocentrico per dimostrare la fattibilità e il valore prognostico del test INTeRCePT, che è un'analisi combinata e approfondita della malattia residua misurabile (MRD), dello stato infiammatorio e dell'"efficienza" dell'ambiente immunitario. Il test INTeRCePT include i seguenti cinque componenti per la misurazione longitudinale e dinamica interna dal momento della recidiva fino al giorno 28 post-infusione delle CAR T:

1. L'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA in hGE/ml) dal sangue periferico viene condotta attraverso la profilazione personalizzata del cancro mediante sequenziamento profondo (CAPPseq). La pipeline di analisi del ctDNA copre 8 punti temporali di misurazione.
2. La citometria a flusso a bassa dimensione su singola cellula valuterà il profilo immunitario (cellule T CAR e cellule immunitarie non CAR). Le misurazioni scCytometry vengono eseguite in 5 punti temporali.
3. Valutazione PET-CT/-MRI con Punteggio di Deauville, volume tumorale metabolico totale (TMTV) e glicolisi totale della lesione (TLG). La PET-CT viene eseguita in 3 punti temporali.
4. Lo stato di performance ECOG viene valutato in 3 punti temporali (recidiva/progresso, linfodeplezione, mese 1 post-infusione delle CAR T).
5. Il modello InflaMix si basa su 14 parametri ematici, misurati nella routine clinica. Questi parametri catturano lo stato infiammatorio dei pazienti e saranno documentati in un punto temporale.

La popolazione dello studio include pazienti con neoplasie linfoidi che ricevono terapia con cellule T CAR anti-CD19. In totale, 50 pazienti saranno arruolati nello studio.

Riassunto: La somministrazione di una terapia appropriata subito dopo l'applicazione delle CAR T in pazienti ad alto rischio identificati è cruciale per migliorare l'esito del paziente. All'interno dello studio INTeRCePT 2.0, stabiliamo la fattibilità della profilazione completa e personalizzata del rischio tramite il test INTeRCePT.